4-PCC(ケイセントラ®️)固定用量について
ワーファリン使用時の大出血や、緊急の侵襲的処置の前に4-PCC製剤（ケイセントラ®️）を使用することがある。
添付文書では可変用量であり、PT-INRと体重によって投与量を調節する必要がある。
ケイセントラ®️添付文書より
一方で固定用量での有用性を示す報告もいくつかある。
・固定用量1500IUの投与。体重100kg以上もしくはINR7.5以上の場合は2000IU
主要評価項目はINR2未満の達成
→体重ベースと比較して非劣勢
・40kg以下では1000IU、41-60kgでは1500IU、61-80kgでは2000IU
主要評価項目は投与後6時間以内のINR1.5未満
→ベースのINR4.5未満であれば効果的。4.5以上だと足りないかも。
・固定用量1040IU
主要評価項目はINR2未満
→体重ベースと比較して非劣勢だがベースのINRが7.5以上だと体重ベースのがいいかも？
Uptodateでは固定用量として
・1000-2000単位、頭蓋内出血の場合は1500-2000単位が推奨されている。
新線凍結血漿（FFP）では投与が30分遅れるごとに24時間以内のINR逆転のオッズが20%減少するとのことで、4-PCCであっても理論的にはなるべく早急に投与したほうがよいと思われる。
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.STR.0000195047.21562.23
固定用量にすることで、投薬指示から実際に投薬するまでの時間が15分程度早くなることも示されており、コストも1000ドル程度安くすることができた。
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-017-1586-x
他にも固定用量での有効性や安全性を検討したものがいくつかありそう。
ベースのINR、頭蓋内出血かどうか、体重がどれだけかなど検討する要素はいくつかありそうだが、それらを検討した上で固定用量での院内プロトコル作成をしてもよいかもしれない。
頻繁に使用する薬剤ではないだけに、使用する際に慌てることがないよう事前にいろいろ決めておくのはいいことだと思う。
以下4-PCC固定用量についての総説
固定用量でやってる施設とかあるんですかね？
もしあれば教えてください。
ロスバスタチンと酸化マグネシウムの併用は避けるべきなのか
このロスバスタチンと酸化マグネシウムの併用問題。答えはないが自分なりの考えを書いてみる。
日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017」ではCVDの2次予防としてハイリスク患者であればLDL-Cの目標値として70mg/dL以下が推奨され、一般的にLDL-Cを厳格に低下させコントロールすることがCVDの発症リスクを低下させるとされている。
LDL-C低下のための薬剤はスタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害薬などが用いられるが、通常第一選択薬はスタチンである。
情報源によって細かな数字の違いはあるもののスタンダードスタチンは20-30%程度、ストロングスタチンは30-45%程度LDL-Cを低下させると記載されている。
ストロングスタチンの中でロスバスタチンのみ酸化マグネシウムとの同時服用により吸収が低下することがわかっており、ロスバスタチンの添付文書には下記のような記載がある。
ロスバスタチン添付文書より引用
添付文書に記載があるのは水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウムであり、商品名としてはマルファ配合内服液®などになるのだろう。下記のような報告がある。
この添付文書のみでは酸化マグネシウムとの相互作用があるかは明らかではないが、酸化マグネシウムの添付文書には下記記載があり、程度は不明だがある程度の吸収低下があるのだろうと推察される。
MRさんに聞くと「キレートか吸着だと思います。」と言われた覚えがある。
酸化マグネシウムの投与量が違えば影響が変わる可能性もあるかもしれない。
酸化マグネシウム添付文書より引用
日経DIの記事にもロスバスタチンと酸化マグネシウムの併用に関する記事があり、吸収低下について言及されている。
ロスバスタチンとガスターとの三角関係！？：DI Online
また、こんな試験も進行中？らしい。
また併用について高橋先生からの報告もある。
一般的にスタチンは「6％ルール」というものが存在しており、投与量を倍にしてもLDL-Cは6％程度しか低下しないとされている。日々のばらつきが多少あると思われるので、採血のタイミングによってはLDL-Cに差は出ないかもしれない。ただ、一応LDL-Cの採血は食後でも空腹時でも大きな差はないとされているけど。（ESC/EASガイドライン2016）
日本人に対して、ロスバスタチンと同じストロングスタチンであるピタバスタチンで1mgと4mgの有効性を比較したREAL-CAD試験ではLDL-C値は
1mg群：91mg/dL
4mg群：76mg/dL
であり、投与量を4倍にすると16％程度LDL-Cが低下している。
この試験はOMIの既往などを持つ患者を対象としたオープンラベルRCTだが、結果は
●心血管死＋心筋梗塞＋脳梗塞＋不安定狭心症
累積4年発生率
4.3% vs 5.4% HR:0.81（95%CI:0.69−0.95）
●心血管死
1.4% vs 1.8% HR:0.78（95%CI:0.59−1.04）
●心筋梗塞
0.6% vs 1.2% HR:0.57（95%CI:0.38−0.83）
●脳梗塞
1.3% vs 1.4% HR:1.03（95%CI:0.76-1.40）
●不安定狭心症
1.2% vs 1.4% HR:0.86（95%CI:0.63-1.17）
となっている。
スタチン4倍量内服によって心筋梗塞などは減少するが、絶対的なイベント減少率は大きくない。日本人はCVDリスクがかなり低いなぁーと思う。
日本人対象のスタチンCVD1次予防のMEGAstudyの結果はそれほど大きな効果があるとは思えない。
これらのことを考えると、ロスバスタチンと酸化マグネシウムの併用でどの程度吸収が変化するか明らかではない部分があるが、吸収が最大でも50％程度低下した際にLDL-C値は明らかにわかるほど変化しない可能性がある。
また、心血管死や心筋梗塞の発症といったアウトカムの差はそれほど大きくないと考えている。
個人的には
2次予防で再発ハイリスクと思われる患者において、服薬時間をずらしても問題なく内服できる患者のみ同時服用を避けることを推奨しているが、少しでも内服継続に問題があれば併用で問題ないと考えている。
みなさんはどのように対応されてるんでしょう？ぜひ教えていただきたいです。
【RCT】心房細動への早期リズムコントロールは有効ですか？【EAST-AFNET4】
参考文献：Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019422?query=featured_home
参考：AFFIRM試験
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12466506/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15007003/
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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：心血管疾患があり、診断1年以内（平均36日）の心房細動患者
以下の2つの基準
・65歳以上
・女性
・心不全
・高血圧
・DM
・冠動脈疾患
・CKD（GFR:15-59ml/min/1.73m2）
・左室肥大
I：早期リズムコントロール（抗不整脈薬、アブレーション、カルディオバージョン）1395人
C：通常ケア（主にレートコントロール） 1394人
※除外基準：
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカム
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →オープンラベル
・解析方法は →Time-to-event分析？ってなんですか？
・追跡率 →92％程度
・追跡期間 →約5.1年（中央値）
・サンプルサイズ →約2800人
【患者背景】
| Table 1. Demographic and Clinical Characteristics of the Patients at Baseline.* | ||
|
Characteristic |
Early Rhythm Control | Usual Care |
| (N=1395) | (N=1394) | |
| Age — yr | 70.2±8.4 | 70.4±8.2 |
| Female sex — no. (%) | 645 (46.2) | 648 (46.5) |
| Body-mass index† | 29.2±5.4 | 29.3±5.4 |
| Type of atrial fibrillation — no./total no. (%) | ||
| First episode | 528/1391 (38.0) | 520/1394 (37.3) |
| Paroxysmal | 501/1391 (36.0) | 493/1394 (35.4) |
| Persistent | 362/1391 (26.0) | 381/1394 (27.3) |
| Sinus rhythm at baseline — no./total no. (%) | 762/1389 (54.9) | 743/1393 (53.3) |
| Median days since atrial fibrillation diagnosis (IQR)‡ | 36.0 (6.0–114.0) | 36.0 (6.0–112.0) |
| Absence of atrial fibrillation symptoms — no./total no. (%)§ | 395/1305 (30.3) | 406/1328 (30.6) |
| Previous cardioversion — no./total no. (%) | 546/1364 (40.0) | 543/1389 (39.1) |
| Concomitant cardiovascular conditions | ||
| Previous stroke or transient ischemic attack — no. (%) | 175 (12.5) | 153 (11.0) |
| At least mild cognitive impairment — no./total no. (%)¶ | 582/1326 (43.9) | 584/1341 (43.5) |
| Arterial hypertension — no. (%) | 1230 (88.2) | 1220 (87.5) |
| Blood pressure — mm Hg‖ | ||
| Systolic | 136.5±19.4 | 137.5±19.3 |
| Diastolic | 80.9±12.1 | 81.3±12.0 |
| Stable heart failure — no. (%)** | 396 (28.4) | 402 (28.8) |
| CHA2DS2-VASc score†† | 3.4±1.3 | 3.3±1.3 |
| Valvular heart disease — no./total no. (%) | 609/1389 (43.8) | 642/1391 (46.2) |
| Chronic kidney disease of MDRD stage 3 or 4 — no. (%)‡‡ | 172 (12.3) | 179 (12.8) |
| Medication at discharge — no./total no. (%)§§ | ||
| Oral anticoagulation with NOAC or VKA | 1267/1389 (91.2) | 1250/1393 (89.7) |
| Digoxin or digitoxin | 46/1389 (3.3) | 85/1393 (6.1) |
| Beta-blocker | 1058/1389 (76.2) | 1191/1393 (85.5) |
| ACE inhibitors or angiotensin II receptor blocker | 953/1389 (68.6) | 979/1393 (70.3) |
| Mineralocorticoid-receptor antagonist | 90/1389 (6.5) | 92/1393 (6.6) |
| Diuretic | 559/1389 (40.2) | 561/1393 (40.3) |
| Statin | 628/1389 (45.2) | 568/1393 (40.8) |
| Platelet inhibitor | 229/1389 (16.5) | 226/1393 (16.2) |
●早期リズムコントロール群
当初は約87％が抗不整脈薬を内服、約8％がアブレーション
2年後は約45％が抗不整脈薬を内服、約20％がアブレーション
●通常治療群
当初は約2％が抗不整脈薬を内服、約2％がアブレーション
2年後は約7％が抗不整脈薬を内服、約7％がアブレーション
※抗不整脈薬は両群ともにフレカイニド（タンボコール）、アミオダロン、ドロネダロンやプロパフェノン（プロノン）などが多い
【結果】
| Table 2. Efficacy Outcomes.* | |||
|
Outcome |
Early Rhythm Control | Usual Care | Treatment Effect |
| First primary outcome — events/person-yr (incidence/100 person-yr) | 249/6399 (3.9) | 316/6332 (5.0) | 0.79 (0.66 to 0.94)† |
| Components of first primary outcome — events/person-yr (incidence/100 person-yr) | |||
| Death from cardiovascular causes | 67/6915 (1.0) | 94/6988 (1.3) | 0.72 (0.52 to 0.98)‡ |
| Stroke | 40/6813 (0.6) | 62/6856 (0.9) | 0.65 (0.44 to 0.97)‡ |
| Hospitalization with worsening of heart failure | 139/6620 (2.1) | 169/6558 (2.6) | 0.81 (0.65 to 1.02)‡ |
| Hospitalization with acute coronary syndrome | 53/6762 (0.8) | 65/6816 (1.0) | 0.83 (0.58 to 1.19)‡ |
| Second primary outcome — nights spent in hospital/yr | 5.8±21.9 | 5.1±15.5 | 1.08 (0.92 to 1.28)§ |
| Key secondary outcomes at 2 yr | |||
| Change in left ventricular ejection fraction — % | 1.5±9.8 | 0.8±9.8 | 0.23 (−0.46 to −0.91)¶ |
| Change in EQ-5D score‖ | −1.0±21.4 | −2.7±22.3 | 1.07 (−0.68 to 2.82)¶ |
| Change in SF-12 Mental Score** | 0.7±10.6 | 1.6±10.1 | −1.20 (−2.04 to −0.37)¶ |
| Change in SF-12 Physical Score** | 0.3±8.5 | 0.1±8.2 | 0.33 (−0.39 to 1.06)¶ |
| Change in MoCA score | 0.1±3.3 | 0.1±3.2 | −0.14 (−0.39 to 0.12)¶ |
| Sinus rhythm — no. of patients with feature/total no. (%) | 921/1122 (82.1) | 687/1135 (60.5) | 3.13 (2.55 to 3.84)†† |
| Asymptomatic — no. of patients with feature/total no. (%)‡‡ | 861/1159 (74.3) | 850/1171 (72.6) | 1.14 (0.93 to 1.40)†† |
| Table 3. Safety Outcomes.* | ||
|
Outcome |
Early Rhythm Control | Usual Care |
| (N=1395) | (N=1394) | |
| number (percent) | ||
| Primary composite safety outcome | 231 (16.6) | 223 (16.0) |
| Stroke | 40 (2.9) | 62 (4.4) |
| Death | 138 (9.9) | 164 (11.8) |
| Serious adverse event of special interest related to rhythm-control therapy | 68 (4.9) | 19 (1.4) |
| Serious adverse event related to antiarrhythmic drug therapy | ||
| Nonfatal cardiac arrest | 1 (0.1) | 1 (0.1) |
| Toxic effects of atrial fibrillation–related drug therapy | 10 (0.7) | 3 (0.2) |
| Drug-induced bradycardia | 14 (1.0) | 5 (0.4) |
| Atrioventricular block | 2 (0.1) | 0 |
| Torsades de pointes tachycardia | 1 (0.1) | 0 |
| Serious adverse event related to atrial fibrillation ablation | ||
| Pericardial tamponade | 3 (0.2) | 0 |
| Major bleeding related to atrial fibrillation ablation | 6 (0.4) | 0 |
| Nonmajor bleeding related to atrial fibrillation ablation | 1 (0.1) | 2 (0.1) |
| Other serious adverse event of special interest related to rhythm-control therapy | ||
| Blood pressure–related event† | 1 (0.1) | 0 |
| Hospitalization for atrial fibrillation | 11 (0.8) | 3 (0.2) |
| Other cardiovascular event | 5 (0.4) | 1 (0.1) |
| Other event | 1 (0.1) | 3 (0.2) |
| Syncope | 4 (0.3) | 1 (0.1) |
| Hospitalization for worsening of heart failure with decompensated heart failure | 3 (0.2) | 0 |
| Implantation of a pacemaker, defibrillator, cardiac resynchronization device, or any other cardiac device | 8 (0.6) | 4 (0.3) |
【まとめ・感想】
早期リズムコントロールのほうが複合イベント（心血管死、脳卒中、心不全やACSによる入院 ）が21％少ないという結果。心血管死や脳卒中で有意差あり。オープンラベルであり入院のアウトカムは評価が難しい。
ただ、リズムコントロールに関連する有害事象、特に抗不整脈薬による有害事象はやはり多い傾向。アブレーションの合併症はある程度やむを得ない部分がある。
患者背景では70歳程度で主に初発やPafなのでまだ洞調律化を目指せる早期Af患者が多い。左房径やLVEFは不明。
洞調律維持患者は両群間で約20％の差。抗凝固薬使用患者は両群とも90％、ジゴキシンの使用は5％程度。
AFFIRM試験では全死亡を比較しており、有意差はないもののレートコントロール群のが死亡が少ない傾向あり。
患者は平均70歳程度、心不全既往が23％、主に抗不整脈薬はアミオダロンやソタロール、プロパフェノンを使用している。
リズムコントロール群ではβ遮断薬使用が50％程度でジゴキシンの使用が50％程度。アブレーションは0.7％程度。洞調律維持は65％程度。ワーファリン使用が70％程度。
レートコントロール群ではアブレーションが5％程度。洞調律が35％程度。ワーファリン使用が85％程度
今回の試験と比較すると、β遮断薬使用が少なく、ジゴキシン使用がかなり多い。また、抗凝固薬使用患者で両群に差がある。
サブ解析（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15007003/）ではワーファリンの使用や洞調律維持が生存期間を改善、ジゴキシンや抗不整脈薬の使用が予後短縮因子といった報告もある。
副作用なく洞調律を維持できればリズムコントロールのほうが優れている可能性は十分あり、アブレーションの割合がかなり増えたことが今回EAST-AFNET 4でリズムコントロール群が優れていた可能性がある。
CASTLE-AFやCABANAで部分的ではあるがアブレーション治療の有効性は数々報告されている。
日本では初期のリズムコントロールにアミオダロンを使用することは少ないと考えられ、Ⅰ群の抗不整脈薬を主に使用した場合はまた結果が変わってくる可能性はあるものの、副作用に注意を払いながら、なるべく発症初期に洞調律を目指すことはメリットがあると思われる。
実力不足で深く読み解くのが困難です・・・
【RCT】高齢者へのエドキサバン15㎎の有効性・安全性はどうですか？【ELDERCARE-AF】
またしっかり読み込んでみたい。
参考文献：Low-Dose Edoxaban in Very Elderly Patients with Atrial Fibrillation
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012883?query=featured_home
--------------------------------------------------------------------------------
研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：CHADS2が2以上で80歳以上のNVAF患者（他のOACが不適切と考えられ、下記の1つ以上を有する患者）
・CCr15-30mL/min
・出血歴
・45kg以下
・NSAID継続使用
・抗血小板薬1剤以上
I：エドキサバン15㎎ 492人
C：プラセボ 492人
O：脳卒中または全身性塞栓症の複合 安全性は出血
※除外基準：30日以内の脳梗塞やTIA、リウマチ性弁膜症、弁置換歴、IE、心内血栓、血圧制御できていない、DAPT、CCr15ml/min以下、NYHA3以上の心不全やUAP、悪性腫瘍などなど
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカム
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →されている
・解析方法は →ITT
・追跡率 →約70％
・追跡期間 →約466日（中央値）
・スポンサー →第一三共
【患者背景】
| Characteristic | All Patients | Edoxaban, 15 mg | Placebo |
| (N=984) | (N=492) | (N=492) | |
| Age | |||
| Mean — yr | 86.6±4.2 | 86.7±4.2 | 86.4±4.3 |
| Distribution — no. (%) | |||
| ≤85 yr | 447 (45.4) | 218 (44.3) | 229 (46.5) |
| >85 yr | 537 (54.6) | 274 (55.7) | 263 (53.5) |
| Male sex — no. (%) | 419 (42.6) | 212 (43.1) | 207 (42.1) |
| Type of atrial fibrillation — no. (%) | |||
| Nonparoxysmal | 521 (52.9) | 255 (51.8) | 266 (54.1) |
| Paroxysmal | 463 (47.1) | 237 (48.2) | 226 (45.9) |
| Weight — kg | 50.6±11.0 | 50.6±10.9 | 50.6±11.1 |
| Body-mass index† | 22.1±3.7 | 22.1±3.6 | 22.2±3.8 |
| Creatinine clearance | |||
| Mean — ml/min | 36.3±14.4 | 36.3±14.3 | 36.2±14.5 |
| Distribution — no. (%) | |||
| ≤50 ml/min | 823 (83.6) | 415 (84.3) | 408 (82.9) |
| >50 ml/min | 161 (16.4) | 77 (15.7) | 84 (17.1) |
| CHADS2 score‡ | |||
| Mean score | 3.1±1.1 | 3.0±1.1 | 3.1±1.1 |
| Distribution — no. (%) | |||
| 2 | 363 (36.9) | 181 (36.8) | 182 (37.0) |
| ≥3 | 621 (63.1) | 311 (63.2) | 310 (63.0) |
| Components — no. (%) | |||
| Age ≥75 yr | 984 (100.0) | 492 (100.0) | 492 (100.0) |
| Previous stroke or transient ischemic attack | 236 (24.0) | 110 (22.4) | 126 (25.6) |
| Congestive heart failure | 533 (54.2) | 259 (52.6) | 274 (55.7) |
| Diabetes mellitus | 225 (22.9) | 115 (23.4) | 110 (22.4) |
| Hypertension | 810 (82.3) | 412 (83.7) | 398 (80.9) |
| CHA2DS2-VASc score§ | 4.9±1.3 | 4.9±1.2 | 5.0±1.3 |
| HAS-BLED score¶ | 2.3±0.9 | 2.3±0.9 | 2.4±0.9 |
| Coronary artery disease | 257 (26.1) | 130 (26.4) | 127 (25.8) |
| Dementia | 160 (16.3) | 70 (14.2) | 90 (18.3) |
| History of falling within past yr | 340 (34.6) | 154 (31.3) | 186 (37.8) |
| Frailty category‖ | |||
| Robust or prefrail | 542 (55.1) | 289 (58.7) | 253 (51.4) |
| Frail | 402 (40.9) | 185 (37.6) | 217 (44.1) |
| Could not be evaluated | 17 (1.7) | 7 (1.4) | 10 (2.0) |
| Missing data | 23 (2.3) | 11 (2.2) | 12 (2.4) |
| History of oral anticoagulant therapy | |||
| Yes | 423 (43.0) | 207 (42.1) | 216 (43.9) |
| Warfarin | 243 (24.7) | 115 (23.4) | 128 (26.0) |
| Direct oral anticoagulants** | 251 (25.5) | 124 (25.2) | 127 (25.8) |
| Unknown | 3 (0.3) | 1 (0.2) | 2 (0.4) |
| No | 561 (57.0) | 285 (57.9) | 276 (56.1) |
N Engl J Med. 2020 Aug 30 より
【結果】
|
End Point |
Edoxaban, 15 mg | Placebo | Hazard Ratio | P Value |
| (N=492) | (N=492) | (95% CI)* | ||
| no. of patients with event (% per patient-yr) | ||||
| Primary efficacy end point† | ||||
| Stroke or systemic embolism | 15 (2.3) | 44 (6.7) | 0.34 (0.19−0.61) | <0.001 |
| Stroke | 12 (1.8) | 40 (6.0) | 0.30 (0.16−0.57) | |
| Ischemic | 12 (1.8) | 39 (5.9) | 0.31 (0.16−0.59) | |
| Hemorrhagic | 0 | 2 (0.3) | ||
| Fatal | 1 (0.1) | 3 (0.4) | 0.34 (0.04−3.30) | |
| Systemic embolism | 3 (0.4) | 6 (0.9) | 0.50 (0.13−2.01) | |
| Secondary efficacy end points† | ||||
| Stroke, systemic embolism, or death from cardiovascular causes | 52 (7.8) | 72 (10.9) | 0.72 (0.50−1.03) | |
| Major adverse cardiovascular event‡ | 51 (7.7) | 72 (11.0) | 0.70 (0.49−1.01) | |
| Stroke, systemic embolism, or death from any cause | 74 (11.1) | 98 (14.8) | 0.75 (0.56−1.02) | |
| Net clinical benefit§ | 87 (13.5) | 103 (15.6) | 0.86 (0.65−1.15) | |
| Death from any cause | 66 (9.9) | 69 (10.2) | 0.97 (0.69−1.36) | |
| Primary safety end point¶ | ||||
| Major bleeding | 20 (3.3) | 11 (1.8) | 1.87 (0.90−3.89) | 0.09 |
| Intracranial hemorrhage | 2 (0.3) | 4 (0.6) | 0.50 (0.09−2.72) | |
| Gastrointestinal bleeding | 14 (2.3) | 5 (0.8) | 2.85 (1.03−7.88) | |
| Secondary safety end points¶ | ||||
| Major or clinically relevant nonmajor bleeding | 97 (17.7) | 62 (10.7) | 1.65 (1.20−2.27) | |
| Clinically relevant nonmajor bleeding | 81 (14.5) | 52 (8.9) | 1.62 (1.14−2.30) | |
| Minor bleeding | 190 (45.4) | 177 (37.9) | 1.18 (0.96−1.45) | |
| All bleeding | 241 (63.0) | 202 (45.0) | 1.35 (1.12−1.63) | |
N Engl J Med. 2020 Aug 30 より
【まとめ・感想】
注目していたRCTが発表されてる。
日本の高齢者を対象としたRCTなので実臨床でよく出会いそうなポピュレーション。
体重は50kg程度、CCrは35mL/min前後。これくらいの患者であると脳卒中や塞栓症は15mgでもしっかり効いていそうな印象だが、出血は増える印象。
追跡率があまりよくないが135人は期間中の死亡であり、高齢なのでやむをえない。
対象患者が高齢であるため予想通り全死亡では差がつかず。
うーん.....塞栓イベントは減りそうだが、全死亡は変わらず。
費用もかかる薬剤だし、個人的には抗凝固をしないという選択肢も十分ありなのでは？と思った。
また、他のDOAC（たとえばアピ2.5mg*2/日）と比べてどうか。などは不明。
ただ、Drからすると3段階で調節？でき、1日1回のエドキサバンが魅力的に見える可能性はある。（15㎎は適応外だけど）
実際にはもっと低体重だったり高齢な患者もいるのでそのような人ではさらに抗凝固は注意が必要だろう。
まだ30㎎を服用できる人が安易に15㎎へ減量することの無いように注意したい。
読む人によってかなり印象が異なるかもなぁ・・・・また読みこんでみます。
TableS3をどのように考えるか。がかなり重要な気がしました。
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）の安全性について
今話題のCOVID-19の治療薬として期待されているレムデシビルに、添加剤としてスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）が添加されているらしい。
注射用のボリコナゾール（VRCZ）に添加されていることは有名で、腎機能低下患者にはSBECDが蓄積するため原則禁忌となっている。
添付文書には
「腎排泄である注射剤の添加物スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム（SBECD）の蓄積により腎機能障害が悪化する恐れがあるので、経口剤の投与を考慮する」
と記載されている。
SBECDの蓄積による危険性がどの程度なのか調べてみた。
ちなみにボリコナゾール200㎎バイアル中にSBECDは3200㎎添加されている。
①スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンについての総説
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=20213839
全文読めなかったものの、ここにはラットにおいて3000mg/kg投与すると腎および肝臓に毒性が認められたが、これはヒトに投与される投与量の約50倍であったとのこと。
1500mg/kgではイヌの腎臓で毒性は認められなかったとのこと。
ヒトでも研究されており、腎機能障害があるとSBECDは蓄積するものの腎機能への悪影響は認められなかったとの記載がある。
こちらの論文ではそれほどSBECDの危険性は高くないように思われる。
②腎障害の程度が異なる患者を対象としたスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンの臨床薬物動態
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29578585
全文読める。腎機能が低下するにしたがってSBECDのクリアランスは低下し曝露量は増える。症例数は限られているものの安全性、忍容性は良好とのこと。ある程度透析で除去されるとの記載もあり。
この試験ではデラフロキサシンの静注を使用しているが、1日量としてSBECDは4800㎎投与されている。
③持続的腎代替療法を受けている重症患者におけるスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）の蓄積と、ボリコナゾールの薬物動態の評価
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=25645660
持続的腎代替療法施行中の患者ではSBECDは効率的に除去され、蓄積のリスクは低いとのこと。
CRRTの膜は高フラックスポリエーテルスルホン膜（PES）を使用しており、血流速度は200-300ml/hr、補充液の流量は2000-6000ml/hrとの記載。
④血液透析患者におけるスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBECD）の薬物動態
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=21868395
透析は高フラックス透析装置にてPS膜とセルロース膜が使用。
SBECDは透析である程度除去されるとのこと。
それほどSBECDの危険性は高くない印象。
VRCZであれば内服薬あるし、ずっとVRCZのivで治療していく患者もそれほど多くないだろう。もしレムデシビル使用することになっても、おそらく5-10日だろうと思われるので・・・あんまり気にしなくてもいいかな？
長時間作用型硝酸塩製剤はどのような患者に推奨されるのか？
長時間作用型硝酸塩製剤は製品だとアイトロールやニトロールR、フランドルテープやニトロダームTTSなどで一般的に広く用いられている。
ただ、2次予防目的での長期間の使用は逆に心筋梗塞の再発や心不全を増加させることも報告されている。
攣縮の患者にはおおむね推奨されることが多いと思うが、攣縮に対しても第一選択はCCBであるように思う。
【参考文献】
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=11558843
心筋梗塞の二次予防目的にISDN徐放錠20mg*3/日とプラセボを比較。
ランダム化がしっかりされているのかよくわからないのと、ISDN群でも半数近く使用していなかったり、プラセボ群でもISDNを使用していたりとデザインがいまいちな印象があるが、ISDN群でMIや心不全や突然死が多いという結果。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=8933241
上記の試験とほぼ同様の結果。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11279318
こちらもほぼ同様の結果
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30310466
ニコランジルと長時間作用型硝酸塩についてのレビュー
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20557963/
CADへの硝酸塩使用のメタ解析
発作回数やニトログリセリン消費量、QOL、運動時間などの改善には効果的な可能性
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26549714
HFpEFの患者への硝酸イソソルビド
硝酸イソソルビド投与群でプラセボに比べて活動性を悪化させ、QOLや運動耐用能も改善なし。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28377439
HFpEFの患者への長時間作用型硝酸塩
硝酸塩の使用は予後を悪化させる可能性。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7661937
AMI後24時間以内の患者への硝酸薬
死亡率低下など示せず。
全体的にはあまり推奨される患者がいない印象。HFpEF患者にも推奨されない。
もちろん患者背景などによって結果は変わってくると思うが、積極的に使用を推奨するような薬剤ではない気がする。頭痛もよく経験し、男性ではPDE阻害薬との併用にも注意。
リンク
【保存版？】業務で役に立つホームページ
個人的に業務によく使用するHPを紹介します。
皆さんの役に立つかどうかは・・・微妙ですね・・
もし「ここのサイトがオススメだよ！」とかあれば教えてください！！
個人のブログは紹介されたくない先生もいると思うのでやめておきます。
【相互作用・薬物動態関連】
●Liverpool大学の相互作用検索 Cancer Drug Interactions
→英語でなかなか理解しづらいが抗癌剤、肝炎治療薬、HIV治療薬で特に役立つ
肝炎だと日本語版あり 調べる - NCGM薬物相互作用検索（肝炎治療薬）
●Drugs.comの相互作用確認ページ Drug Interactions - Drugs.com
→英語だが薬品名を入力するだけなので使いやすい
●SuperCYP SuperCYP
→各薬剤がどのCYPの基質となるか、阻害薬となるかが一覧になってる。
根拠となる文献へのリンク（Pubmed）もあって使いやすい。
ただ、本当？と思う情報もあるのでしっかり吟味すること。
●Oncology pro Drug-Drug Interactions with Kinase Inhibitors | OncologyPRO
→抗癌剤の相互作用
●臨床薬物動態情報局 臨床薬物動態情報局
→数は多くないが薬剤の薬物動態パラメータがまとめてある
●臨床薬物動態学 臨床薬物動態学・付表
→数は多くないが薬剤の薬物動態パラメータがまとめてある
【EBM関連】
●JAMA https://jamanetwork.com/journals/jama
●Lancet https://www.thelancet.com/
●NEJM https://www.nejm.org/
●NEJM日本語版 木曜日更新 The New England Journal of Medicine（日本国内版）
●EHJ European Heart Journal | Oxford Academic
●JACC JACC: Journal of the American College of Cardiology
●Circulation https://www.ahajournals.org/journal/circ
●Uptodate UpToDate
●北海道家庭医療学センター 北海道家庭医療学センター
●TheNNT Homepage – TheNNTTheNNT
→様々な治療のNNTを載せているページ
●EBM Library EBM LIBRARY TOP
→循環器・糖尿病・抗血栓療法のトライアルデータベース
●臨床試験情報 一般財団法人日本医薬情報センター 臨床試験情報
→臨床試験情報が見れる
●がん対策図鑑 日本がん対策図鑑
→いろんなレジメンの結果とかが見れる
●Cochrane コクラン エビデンス | Cochrane
●Cochrane サマリー コクラン・レビュー・サマリー
●ケアネット ジャーナル四天王
→4大ジャーナルの結果が見れる
●The SPELL EBM[The SPELL
→各疾患の治療についての評価、文献評価
●東邦大学ガイドラインデータベース 診療ガイドライン情報データベース
●Mindsガイドラインデータベース https://minds.jcqhc.or.jp/
●緩和ガイドライン https://www.jspm.ne.jp/guidelines/
→オピオイドの一覧表、切替表を個人的に作ったのでもしよければ使ってください。
https://drive.google.com/file/d/1X2326T-JtbJxGxJYVHHFl8Lii8N07-7Q/view?usp=sharing
【感染症・抗菌薬・腎機能関連】
●PfizerPRO PfizerPRO | 医療関係者のための情報サイト
→サンフォードのインターネット版を愛用中。週一更新で常に最新
●J-SIPHE J-SIPHE 感染対策連携共通プラットフォーム
→各感染症情報や予防接種についての情報が便利
●消毒薬テキスト 消毒薬テキスト（Y’s Text）
→各消毒薬のスペクトルや選択方法などについてまとめてある
●抗菌薬インターネットブック 抗菌薬インターネットブック
→各抗菌薬の臓器移行性などがまとめてある。Excelにまとめたのでよければどうぞ
https://drive.google.com/file/d/1n8ZTe5sPjWHgD4hrOKFOcz8ZvoUskUrD/view?usp=sharing
●ワクチン産業協会 一般社団法人日本ワクチン産業協会
→ワクチン、予防接種についての疑問があったらとりあえずここ。
●白鷺病院ガイドライン 透析患者に対する投薬ガイドライン
→腎機能低下時の薬剤投与量に困ったらここ。
薬物動態パラメータについても記載があるのがかなり有用
●腎臓ネット 腎臓ネット｜Kidney information network
CKDやADPKDについての情報がまとまってる
【情報収集関連】
●国立医薬品食品衛生研究所 NIHS 医薬品安全性情報（海外規制機関）
→海外の医薬品情報などを２週間に１回まとめて発信してくれる
●医薬情報センターJAPIC 一般財団法人日本医薬情報センター(JAPIC)
国内、海外の医薬品情報や海外の添付文書を見るのによく使ってる
●アンチドーピングガイドブック 『アンチ・ドーピングガイドブック 2019年版』
●日本中毒センター 医療従事者の皆さま | 公益財団法人 日本中毒情報センター
→中毒のことならとりあえずここを見てる
●英国MHRA Drug Safety Update - GOV.UK
●米国FDA Drug Safety and Availability | FDA
→定期的にMHRAとFDAはチェック
→血液製剤のことはとりあえずここ見てる
●PMDAの副作用疾患別マニュアル 重篤副作用疾患別対応マニュアル（PMDA）
●プラメドプラス 株式会社プラメドプラス|市販薬
→市販薬の一覧と含有成分を調べるならここ
●社会保険診療報酬支払基金 審査情報提供事例（薬剤）｜社会保険診療報酬支払基金
→適応外でも保険上使用しても問題ないとする事例をまとめたものが見れる
●厚労省 公知申請 https://www.mhlw.go.jp/bunya/iryouhoken/topics/110202-01.html
●国立成育医療センター 妊娠と薬情報センター | 国立成育医療研究センター
→授乳中の薬について
●LactMed TOXNET HAS MOVED
→授乳中の薬剤について一番詳しいのはここ
●健康食品の安全性・有効性 https://hfnet.nibiohn.go.jp/
→健康食品やサプリメントについてしっかりエビデンスベースの評価がある
●日本ジェネリック製薬協会 日本ジェネリック製薬協会
→先発品と後発品で適応に違いがある薬品リストが便利
●SAGASU-DI SAGASU-DI 全文検索 | 医薬品情報
→供給情報や新薬の情報など
【その他】
●画像診断Cafe 画像診断cafe
→各疾患時の画像を載せてくれてる。
●BML検査項目 検査案内
→各検査項目の正常値や検査意義などについて解説
●Shaper Shaper
→PDFの文字データをコピペするときに改行を自動で削除して翻訳を楽に
●ライフサイエンス辞書 ライフサイエンス辞書
→単純な辞書サイトだがPubmedにそのまま飛べるのが有用
【患者向け・医療者向け情報サイト】
●くすりのしおり くすりのしおり | 病院の薬を調べる
●おくすり１１０番 おくすり１１０番・・病院の薬がよくわかる
●がん情報サイト がん情報サイト「オンコロ」 – がんと・ひとを・つなぐ
●日経DI 日経DI｜薬剤師のための情報サイト「日経ドラッグインフォメーション」
●m3 <日本最大級>医師向け最新医学・医療情報サイト | m3.com
●Pharma tribune 薬剤師のためのメディア | 薬剤師専門メディア ファーマトリビューン
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