【RCT】感染性心内膜炎（IE）は経口抗菌薬で治療できますか？【POET trial】

【背景】

3月に日本のIEガイドラインが新しくなっているが、もちろん経口抗菌薬の記載はない。

参考文献：Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of endocarditis.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808312?query=featured_home

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：18歳以上、Duke診断基準を満たす左心系IEの患者

　　血培から連鎖球菌、E.faecalis、MSSA、CNS

　　TEEで膿瘍や弁破壊がなく、点滴で少なくとも10日以上治療を受けた患者

I：点滴治療継続　(中央値19日間)

C：経口抗菌薬へ変更し、外来通院　（中央値17日間）　※

O：治療終了後6か月以内の全死亡、心臓外科手術、塞栓症、IE再発

※以下治療レジメン

Penicillinと methicillin感性の S. aureus とCNS
1) Amoxicillin 1 g x 4 and fusidic acid 0.75 g x 2
2) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and fusidic acid 0.75 g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2

MSSAとCNS
1) Dicloxacillin 1 g x 4 and fusidic acid 0.75 g x 2
2) Dicloxacillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and fucidic acid 0.75g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2

MRCNS
1) Linezolid 0.6 g x 2 and fusidic acid
2) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x2

Enterococcus faecalis:
1) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
2) Amoxicillin 1 g x 4 and moxifloxacin 0.4 g x 1
3) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and moxifloxacin 0.4 g x 1

レンサ球菌（ペニシリンのMIC <1 mg/L)
1) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
2) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and moxifloxacin 0.4 g x1

レンサ球菌（ペニシリンのMIC ≥1 mg/L)
1) Linezolid 0,6 g x2 and rifampicin 0.6 g x 2
2)Moxifloxacin 0.4 g x 1 and rifampicin 0.6 g x 2
3)Moxifloxacin 0.4 g x 1 and clindamycin 06 g x3

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か 　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →無盲検

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　  　　 　→ITT解析されている

・追跡期間　　　　　　　　　　　 　   →6か月

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　 

【患者背景】 

Table1	Intravenous Treatment	Oral Treatment
age	67.3±12.0	67.6±12.6
Body temperature	36.9±0.45	37.0±0.44
diabetes	36(18.1%)	31(15.4%)
COPD	17(8.5%)	9(4.5%)
cancer	14(7.0%)	18(9.0%)
prosthetic heart valve	53(26.6%)	54(26.9%)
pacemaker	15(7.5%)	20(10.0%)

【結果】

Table2	Intravenous Treatment	Oral Treatment	HR
All cause mortality	13(6.5%)	7(3.5%)	0.53(0.21-1.32)
Unplanned cardiac surgery	6(3.0%)	6(3.0%)	0.99(0.32-3.07)
Embolic event	3(1.5%)	3(1.5%)	0.97(0.20-4.82)
Relapse of the positive blood culture	5(2.5%)	5(2.5%)	0.97(0.28-3.33)

 Figure3にサブ解析あり。

●副作用

Table S14	Intravenous Treatment	Oral Treatment
GI symptoms	0	3(30.0%)
Renal failure	0	1(10.0%)
Hepatic Failure	0	1(10.0%)
Bone marrow suppression	2(16.7%)	4(40.0%)
Allergy	10(83.3%)	1(10.0%)

【まとめ・感想】

経口投与は点滴治療に非劣勢という結果。

本当に経口投与でよいのか不安になるが、効果的な薬剤がしっかり吸収されて濃度が保たれていれば大丈夫なのだろう。

治療レジメンをみると1日4回内服だったり、リファンピシンが含まれていて相互作用を気にする必要があったり。

正常な胃腸機能を有する患者でないといけないというような記載がdiscussionにあるので、「正常胃腸機能があり服薬順守ができて、相互作用が問題となる薬をあまり飲んでいない患者」と考えると適応となる患者はあまり多くない気もするが、どうなのだろう。

今後データが蓄積されてくると日本のガイドラインに経口治療が載る日もくるのだろうか？最近IEのガイドライン改定されたばかりだけど。

かなり多くのデータがsupplementary appendixに載っているのでそちらも目を通さなければ。

https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1808312/suppl_file/nejmoa1808312_appendix.pdf

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【RCT】ACEIとARB併用の効果はどうですか？【ONTARGET】

【背景】

ACEI、ARBの併用は仕事をしているとまれによくあります。

とりあえず有名なこちらの文献を。

Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378520

PMID：18378520

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：55歳以上の動脈硬化疾患　or　DM患者

I：テルミサルタン単独（80㎎/日）

I：テルミサルタン+ラミプリル併用

C：ラミプリル単独（10㎎/日）

O：心血管死，非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中，うっ血性心不全による入院の複合

除外基準：心不全状態、著明な高血圧患者、3か月以内の心手術、PTCAの予定患者など

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か 　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →二重盲検されている

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　  　　 　→ITT解析されている

・追跡期間　　　　　　　　　　　 　   →56か月（中央値）

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　 

【患者背景】詳しくは本文Table1参照

Table1	Ramipril	Telmisartan	Combination
age	66.4±7.2	66.4±7.1	66.5±7.3
Body temperature	141.8/82.1	141.7/82.1	141.9/82.1
BMI	28.1±4.5	28.1±4.6	28.0±4.5

【結果】Figure3にサブグループ解析あり。

Outcome

Table3	Ramipril	Telmisartan	Combination	Telmisartan vs Ramipril	Combination vs Ramipril
Death from any cause	1014(11.8%)	989(11.6%)	1065(12.5%)	0.98(0.90-1.07)	1.07(0.98-1.16)

※その他のOutcomeでもすべて有意差なし

Secondary outcome

Table4	Ramipril	Telmisartan	Combination	Telmisartan vs Ramipril	Combination vs Ramipril
Renal impairment	871(10.2%)	906(10.6%)	1148(13.5%)	1.04(0.96-1.14)	1.33(1.22-1.44)

※その他のSecondary outcomeは有意差なし

副作用

	Ramipril	Telmisartan	Combination	Telmisartan vs Ramipril	Combination vs Ramipril
Total discontinuations	2099(24.5%)	1962(23.0%)	2495(29.3%)	0.94	1.2
Hypotensive symptoms	149(1.7%)	229(2.7%)	406(4.8%)	1.54	2.75
Syncope	15(0.2%)	19(0.2%)	29(0.3%)	1.27	1.95
Cough	360(4.2%)	93(1.1%)	392(4.6%)	0.26	1.1
Diarrhea	12(0.1%)	19(0.2%)	39(0.5%)	1.59	3.28
Angioedema	25(0.3%)	10(0.2%)	18(0.2%)	0.4	0.73
Renal impairment	60(0.7%)	68(0.8%)	94(1.1%)	1.14	1.58

【まとめ・感想】

この試験ではACEI、ARBの併用にメリットはない結果。

腎不全や低血圧、失神など有害事象のみ増えるよう。

ちなみにARB単剤でもACEIに対して優位性は咳が少ないくらいか。

やはり咳の忍容性があればACEIが第一選択でよさそう。

VALIANT試験、ALTITUDE試験、VA NEPHRON-D試験なども記事にできれば。

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【まとめ】抗菌薬の臓器移行性について

【背景】

抗菌薬選択の際には感受性や投与量だけでなく、対象臓器への移行性も治療結果を左右する大きなファクターである。

「抗菌薬インターネットブック」に各種臓器への移行性がまとめられているが、当院は各病棟でインターネット環境へのアクセスができず、オフライン状態でも確認できると便利であったためExcelファイルへまとめることにした。

https://drive.google.com/file/d/1n8ZTe5sPjWHgD4hrOKFOcz8ZvoUskUrD/view?usp=sharing

もしお役にたてば使用してください。（自己責任でお願いします。）

感染症プラチナマニュアル 2018

抗菌薬の考え方、使い方Ver.3

【メタ解析】EPA製剤は心血管イベント予防に有効ですか？ その２

【背景】

またEPAの別のメタ解析を読んでみる。

参考文献：Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=22968891

PMID: 22968891

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研究デザイン：メタ解析

論文の内容
P：成人患者（49-70歳）　中央値68歳
I：オメガ３脂肪酸の使用（食事orサプリメント）　　※
C：通常の食事、プラセボ
O：全死亡、心臓死、突然死、心筋梗塞、脳卒中

※EPA＋DHA 1.0g/日，EPA 0.46g/日，DHA 0.43g/日（すべて中央値）

※治療期間：中央値2年（1-6.2年）

・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である
・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　　　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス
・Two reviewers independently extracted data. Discrepancies were resolved by a third reviewer.
→2名の評価者でデータ抽出。矛盾は第3の査読者によって解決。

2、出版バイアス
・Pubmed, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) were searched to August 2012 for published studies in English.

・using funnel plots
→MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trialsから抽出。

英語のみ。Funnelplot使用。

3、元論文バイアス
・Of the retrieved 3635 citations, 20 studies of 68 680 randomized patients were included
→20RCTのメタ解析。

 （本文から引用）JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33. .jama.11374.

4、異質性バイアス（I2）
→結果を参照

【結果】

   （本文から引用） JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33. .jama.11374.

【まとめ・感想】

 全体的にEPA・DHAの使用量がすくなく、元の論文も比較的症例数が少ないものが多かったりして実臨床にどこまであてはめてよいか疑問に思うところもあるが、この論文では優位に減らしているのは心臓死のみ。今までの文献と総合的に考えてもEPAの効果はそれほど大きくない印象。

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【メタ解析】DOACの減量投与はVTE再発予防に有効ですか？

【背景】

 現状DOACの再発予防は3種類が使用可能だが、VTEの再発予防について減量基準があるのはエドキサバンのみである。

しかし実際には他のDOACも使用されていることがある。 

参考文献：Reduced‐dose direct oral anticoagulants in the extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review and meta‐analysis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29772108

PMID: 29772108

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研究デザイン：メタ解析

 論文の内容

P：3-12か月の抗凝固療法を終えた18歳以上のVTE患者

I：通常量DOAC・減量DOAC

C：抗血小板剤orプラセボ

O：VTE関連死亡を含むVTEの再発、出血イベント

 ・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　　　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス

 ・Screening of titles and abstracts for eligibility was done independently by two reviewers (LV and KB) in duplicate. The full texts of articles found to be potentially eligible were screened by the two independent reviewers. Conflicts were addressed by consensus involving consultation of the other authors. If data from a single trial was presented in multiple publications, secondary publications were also utilized for data extraction.

・data was extracted independently by two authors in duplicate (LV and KB). Final entered data was compared and discrepancies were addressed with article review and consensus. In the case of missing or unavailable data, an attempt would be made to contact the authors of the studies.

 →2人の査読者（LVおよびKB）によって独立して行われた。

 2、出版バイアス

 ・we searched for titles in the MEDLINE, EMBASE, and CINAHL databases up to April 2017. Relevant conference abstracts from the International Society of Thrombosis and Hemostasis and American Society of Hematology were hand-searched. A review of reference lists from retrieved titles was conducted. There were no language-based restrictions

 →MEDLINE,EMBASE,CINAHLdatabasesから抽出。言語制限なし。著者たちに連絡をとった。Funnel plotは確認できず。

3、元論文バイアス

 ・The literature search was completed in March 2017 and retrieved 1399 unique citations. The full text of 17 articles and abstracts were reviewed, and ultimately 2 met criteria for inclusion involving 5851 patients

 →2RCTのメタ解析。元論文もITT解析されてる。

 （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

4、異質性バイアス（I2）

→結果を参照

【結果】

①Recurrent VTE with reduced dose DOAC vs full dose anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

②Recurrent VTE with reduced dose DOAC vs no anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

③Major or clinically relevant non-major bleeding with reduced dose DOAC   vs fulldose anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

④Major or clinically relevant non-major bleeding with reduced dose DOAC   vs   no anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

 【まとめ・感想】

 あたらしい分野なので２RCTのみではあるが、2件ともほぼ同様の結果があらわれている。

リバーロキサバンは元論文の投与量が日本と異なるが、再発予防の観点からは低用量でも大きな問題はなさそうな印象。

出血も通常量投与と比べて有意差はついていないが少ない傾向あり。

今後出てくる新しいデータも見ながら判断材料にしていきたいところ。

これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践

頭に来てもアホとは戦うな! 人間関係を思い通りにし、最高のパフォーマンスを実現する方法

【RCT】薬剤師の介入は再入院やER受診を減らしますか？

【背景】

院内の抄読会で使用する予定があるので読んでみた。

薬剤部のモチベーションアップにつながればよい内容。 

参考文献：Effect of an In-Hospital Multifaceted Clinical Pharmacist Intervention on the Risk of Readmission A Randomized Clinical Trial

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29379953

PMID: 29379953

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研究デザイン：ランダム化比較試験

論文の内容 P：急性期病棟に入院した18歳以上で5剤以上の薬剤を使用している患者1499人（1873人が招待され、1499人が実際に組み入れられた）

I：積極的介入（薬剤レビュー、３回の動機付け面接、プライマリケア医・薬局・施設と共同したフォロー）

I：基本的介入（薬剤レビュー）

C：薬剤師介入なし

O：30日または180日以内の再入院と180日以内の救急外来受診

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確になっているか　→　　明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　　　 →　　真のアウトカム？

・適切なランダム化がされているか　　　   →　　されている

・盲検化されているか　　　　　　　　　 　→　　されている

・無作為化されている　　　　　　　　　 　→　　されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　　　　　　 　→　　ITT解析されている 

・患者背景　　　　　　　　　　　　　　 　→　　下記図を参照　　　

【患者背景】

（本文から引用）JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):375-382

【結果】

（本文から引用）JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):375-382

【まとめ・感想】

年齢は72歳くらい、入院時の内服数は約10種類とのことで、実際にもこれくらいの患者さんは多い気がします。

基本的介入群ではどれも減らしていませんが、積極的介入群では複合アウトカム、30日以内の再入院や180日以内の再入院も少ないという結果。

やはり薬剤師は何回もベッドサイドに足を運んで、積極的にかかわらないとダメということですね。

病院薬剤師ってついカルテ上のデータのみで考えて患者さんに会いに行くことを嫌がる人が多い気がします。

自分が出来ているかは微妙ですがいつまでもこういった基本的なことを忘れずに業務にあたりたいと思いました。

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【メタ解析】脂質低下は死亡率を下げますか？

【背景】

JELIS試験ではEPAで一定の効果はありそうな結果（期待通りだったかは別にして）だったので関連するメタ解析を読んでみた。

参考文献：Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality　A Systematic Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=15824290

PMID: 15824290

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研究デザイン：メタ解析

論文の内容
P：脂質異常症の患者
I：脂質低下介入（薬剤・食事）
C：プラセボまたは通常の食事
O：心臓および非心臓血管イベントによる死亡率

・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である
・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　　　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス
・Two of 3 investigators (M.S., M.B., and B.L.) assessed study eligibility and quality blinded to one another’s rating and resolved any disagreement by consensus. Data of eligible trials were abstracted in duplicate, and authors of the original trials were contacted for additional data if needed
→3名のうち2名の評価者でデータ抽出しており、必要に応じて著者から追加データを収集。

2、出版バイアス
・We included references from previous meta-analyses and of us (M.S. and M.B.) searched MEDLINE, EMBASE, PASCAL, and the Cochrane Controlled Trials
・No language restrictions were imposed.

・We investigated the presence of publication bias by means of funnel plots
→MEDLINE,EMBASE,PASCAL,Cochrane controlled trialsから抽出。言語制限なし。

　Funnelplot使用

3、元論文バイアス
・This systematic review of randomized controlled trials

・thus leaving 97 trials for analysis
→97RCTのメタ解析。元論文がITT解析されているかは未確認です。
 

4、異質性バイアス（I2）
→結果を参照

【結果】

A：全死亡　　　B：心臓死　　　　C：非心臓死

 （本文より引用）Arch Intern Med. 2005 Apr 11;165(7):725-30.

【薬別の一次予防・二次予防】

 （本文より引用）Arch Intern Med. 2005 Apr 11;165(7):725-30.

 【まとめ・感想】

全死亡はスタチンとEPA製剤で低下するという結果。一次予防・二次予防ともに全死亡を減らすのはスタチンのみ。

フィブラートに至っては一次予防において全死亡を増やすという結果となっている。

フィブラートが非心臓死を増やす理由は何なんだろう。

今回の論文ではスタチンとEPAを支持する結果ではあったが、目の前の患者さんに有用かどうかという視点は忘れずにいたいところ。

メタ解析を読むとむしろ疑問点が増える気がするのは自分だけなのか。

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