【まとめ】抗菌薬の臓器移行性について

【背景】

抗菌薬選択の際には感受性や投与量だけでなく、対象臓器への移行性も治療結果を左右する大きなファクターである。

「抗菌薬インターネットブック」に各種臓器への移行性がまとめられているが、当院は各病棟でインターネット環境へのアクセスができず、オフライン状態でも確認できると便利であったためExcelファイルへまとめることにした。

https://drive.google.com/file/d/1n8ZTe5sPjWHgD4hrOKFOcz8ZvoUskUrD/view?usp=sharing

もしお役にたてば使用してください。（自己責任でお願いします。）

感染症プラチナマニュアル 2018

抗菌薬の考え方、使い方Ver.3

【メタ解析】EPA製剤は心血管イベント予防に有効ですか？ その２

【背景】

またEPAの別のメタ解析を読んでみる。

参考文献：Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=22968891

PMID: 22968891

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研究デザイン：メタ解析

論文の内容
P：成人患者（49-70歳）　中央値68歳
I：オメガ３脂肪酸の使用（食事orサプリメント）　　※
C：通常の食事、プラセボ
O：全死亡、心臓死、突然死、心筋梗塞、脳卒中

※EPA＋DHA 1.0g/日，EPA 0.46g/日，DHA 0.43g/日（すべて中央値）

※治療期間：中央値2年（1-6.2年）

・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である
・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　　　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス
・Two reviewers independently extracted data. Discrepancies were resolved by a third reviewer.
→2名の評価者でデータ抽出。矛盾は第3の査読者によって解決。

2、出版バイアス
・Pubmed, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) were searched to August 2012 for published studies in English.

・using funnel plots
→MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trialsから抽出。

英語のみ。Funnelplot使用。

3、元論文バイアス
・Of the retrieved 3635 citations, 20 studies of 68 680 randomized patients were included
→20RCTのメタ解析。

 （本文から引用）JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33. .jama.11374.

4、異質性バイアス（I2）
→結果を参照

【結果】

   （本文から引用） JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33. .jama.11374.

【まとめ・感想】

 全体的にEPA・DHAの使用量がすくなく、元の論文も比較的症例数が少ないものが多かったりして実臨床にどこまであてはめてよいか疑問に思うところもあるが、この論文では優位に減らしているのは心臓死のみ。今までの文献と総合的に考えてもEPAの効果はそれほど大きくない印象。

誰も教えてくれなかった実践薬歴

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【メタ解析】DOACの減量投与はVTE再発予防に有効ですか？

【背景】

 現状DOACの再発予防は3種類が使用可能だが、VTEの再発予防について減量基準があるのはエドキサバンのみである。

しかし実際には他のDOACも使用されていることがある。 

参考文献：Reduced‐dose direct oral anticoagulants in the extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review and meta‐analysis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29772108

PMID: 29772108

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研究デザイン：メタ解析

 論文の内容

P：3-12か月の抗凝固療法を終えた18歳以上のVTE患者

I：通常量DOAC・減量DOAC

C：抗血小板剤orプラセボ

O：VTE関連死亡を含むVTEの再発、出血イベント

 ・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　　　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス

 ・Screening of titles and abstracts for eligibility was done independently by two reviewers (LV and KB) in duplicate. The full texts of articles found to be potentially eligible were screened by the two independent reviewers. Conflicts were addressed by consensus involving consultation of the other authors. If data from a single trial was presented in multiple publications, secondary publications were also utilized for data extraction.

・data was extracted independently by two authors in duplicate (LV and KB). Final entered data was compared and discrepancies were addressed with article review and consensus. In the case of missing or unavailable data, an attempt would be made to contact the authors of the studies.

 →2人の査読者（LVおよびKB）によって独立して行われた。

 2、出版バイアス

 ・we searched for titles in the MEDLINE, EMBASE, and CINAHL databases up to April 2017. Relevant conference abstracts from the International Society of Thrombosis and Hemostasis and American Society of Hematology were hand-searched. A review of reference lists from retrieved titles was conducted. There were no language-based restrictions

 →MEDLINE,EMBASE,CINAHLdatabasesから抽出。言語制限なし。著者たちに連絡をとった。Funnel plotは確認できず。

3、元論文バイアス

 ・The literature search was completed in March 2017 and retrieved 1399 unique citations. The full text of 17 articles and abstracts were reviewed, and ultimately 2 met criteria for inclusion involving 5851 patients

 →2RCTのメタ解析。元論文もITT解析されてる。

 （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

4、異質性バイアス（I2）

→結果を参照

【結果】

①Recurrent VTE with reduced dose DOAC vs full dose anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

②Recurrent VTE with reduced dose DOAC vs no anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

③Major or clinically relevant non-major bleeding with reduced dose DOAC   vs fulldose anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

④Major or clinically relevant non-major bleeding with reduced dose DOAC   vs   no anticoagulation.

  （本文から引用）J Thromb Haemost. 2018 Jul;16(7):1288-1295.

 【まとめ・感想】

 あたらしい分野なので２RCTのみではあるが、2件ともほぼ同様の結果があらわれている。

リバーロキサバンは元論文の投与量が日本と異なるが、再発予防の観点からは低用量でも大きな問題はなさそうな印象。

出血も通常量投与と比べて有意差はついていないが少ない傾向あり。

今後出てくる新しいデータも見ながら判断材料にしていきたいところ。

これからの薬物相互作用マネジメント―臨床を変えるPISCSの基本と実践

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【RCT】薬剤師の介入は再入院やER受診を減らしますか？

【背景】

院内の抄読会で使用する予定があるので読んでみた。

薬剤部のモチベーションアップにつながればよい内容。 

参考文献：Effect of an In-Hospital Multifaceted Clinical Pharmacist Intervention on the Risk of Readmission A Randomized Clinical Trial

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29379953

PMID: 29379953

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研究デザイン：ランダム化比較試験

論文の内容 P：急性期病棟に入院した18歳以上で5剤以上の薬剤を使用している患者1499人（1873人が招待され、1499人が実際に組み入れられた）

I：積極的介入（薬剤レビュー、３回の動機付け面接、プライマリケア医・薬局・施設と共同したフォロー）

I：基本的介入（薬剤レビュー）

C：薬剤師介入なし

O：30日または180日以内の再入院と180日以内の救急外来受診

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確になっているか　→　　明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　　　 →　　真のアウトカム？

・適切なランダム化がされているか　　　   →　　されている

・盲検化されているか　　　　　　　　　 　→　　されている

・無作為化されている　　　　　　　　　 　→　　されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　　　　　　 　→　　ITT解析されている 

・患者背景　　　　　　　　　　　　　　 　→　　下記図を参照　　　

【患者背景】

（本文から引用）JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):375-382

【結果】

（本文から引用）JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):375-382

【まとめ・感想】

年齢は72歳くらい、入院時の内服数は約10種類とのことで、実際にもこれくらいの患者さんは多い気がします。

基本的介入群ではどれも減らしていませんが、積極的介入群では複合アウトカム、30日以内の再入院や180日以内の再入院も少ないという結果。

やはり薬剤師は何回もベッドサイドに足を運んで、積極的にかかわらないとダメということですね。

病院薬剤師ってついカルテ上のデータのみで考えて患者さんに会いに行くことを嫌がる人が多い気がします。

自分が出来ているかは微妙ですがいつまでもこういった基本的なことを忘れずに業務にあたりたいと思いました。

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【メタ解析】脂質低下は死亡率を下げますか？

【背景】

JELIS試験ではEPAで一定の効果はありそうな結果（期待通りだったかは別にして）だったので関連するメタ解析を読んでみた。

参考文献：Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality　A Systematic Review

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=15824290

PMID: 15824290

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研究デザイン：メタ解析

論文の内容
P：脂質異常症の患者
I：脂質低下介入（薬剤・食事）
C：プラセボまたは通常の食事
O：心臓および非心臓血管イベントによる死亡率

・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である
・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　　　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス
・Two of 3 investigators (M.S., M.B., and B.L.) assessed study eligibility and quality blinded to one another’s rating and resolved any disagreement by consensus. Data of eligible trials were abstracted in duplicate, and authors of the original trials were contacted for additional data if needed
→3名のうち2名の評価者でデータ抽出しており、必要に応じて著者から追加データを収集。

2、出版バイアス
・We included references from previous meta-analyses and of us (M.S. and M.B.) searched MEDLINE, EMBASE, PASCAL, and the Cochrane Controlled Trials
・No language restrictions were imposed.

・We investigated the presence of publication bias by means of funnel plots
→MEDLINE,EMBASE,PASCAL,Cochrane controlled trialsから抽出。言語制限なし。

　Funnelplot使用

3、元論文バイアス
・This systematic review of randomized controlled trials

・thus leaving 97 trials for analysis
→97RCTのメタ解析。元論文がITT解析されているかは未確認です。
 

4、異質性バイアス（I2）
→結果を参照

【結果】

A：全死亡　　　B：心臓死　　　　C：非心臓死

 （本文より引用）Arch Intern Med. 2005 Apr 11;165(7):725-30.

【薬別の一次予防・二次予防】

 （本文より引用）Arch Intern Med. 2005 Apr 11;165(7):725-30.

 【まとめ・感想】

全死亡はスタチンとEPA製剤で低下するという結果。一次予防・二次予防ともに全死亡を減らすのはスタチンのみ。

フィブラートに至っては一次予防において全死亡を増やすという結果となっている。

フィブラートが非心臓死を増やす理由は何なんだろう。

今回の論文ではスタチンとEPAを支持する結果ではあったが、目の前の患者さんに有用かどうかという視点は忘れずにいたいところ。

メタ解析を読むとむしろ疑問点が増える気がするのは自分だけなのか。

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【メタ解析】PAD（ASO）の治療後はDAPTが良いですか？

【背景】

PADに対して下肢にstentを置いたりして治療した際、DAPTがよいのかSAPTでよいのか。

DAPTの場合はどれくらいの期間行えばよいのか現状明確な決まりはないと記憶しているが、何か最近の論文がないか探してみた。

ちなみに当院ではstent留置後は1か月DAPTをしている。

参考文献：A systematic review of the efficacy of aspirin monotherapy versus other antiplatelet therapy regimens in peripheral arterial disease

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29801560

PMID:29801560

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研究デザイン：メタ解析

論文の内容
P：PADで跛行症状がある患者、過去に末梢血管の血行再建をした患者
I：DAPT（ASA+チエノピリジン系薬剤）※
C：SAPT
O：心臓および脳血管イベント、有害な四肢イベント、死亡率、生存率
　 および安全性（出血）

※クロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン、チカグレロル

・Primary Outcomeは明確になっているか　　→　　明確である
・真のアウトカムかどうか　　　　　　  　　 →　　真のアウトカムといえる

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス
・The PubMed/MEDLINE and Cochrane databases were
searched by two investigators (A.J., A.C.B.)
→2名の評価者がデータ抽出しており、評価者バイアスは大きな問題なさそう

2、出版バイアス
・The PubMed/MEDLINE and Cochrane databases were searched
・Only English-language reports and peer-reviewed literature were included
→MEDLINE Cochraneデータベースから英語のみ抽出。Funnelplotなどは見つけられなかった。

3、元論文バイアス
・We included 14 studies, 10 of which were randomized controlled trials (RCTs).
→10のRCTと4つの観察研究　Supplementary Table2をみると全体的にbiasリスクはそれほど高くなさそう。

4、異質性バイアス（I2）
→結果を参照

【結果】

Fig2：MACE　Fig3：四肢の重大イベント　Fig4：死亡率　Fig5：大出血　

（本文より引用）J Vasc Surg. 2018 Jun;67(6):1922-1932.e6. doi: 10.1016/j.jvs.2018.02.047

【まとめ・感想】

おおむね下肢の虚血に対しDAPTがよさそうな結果が示されているが、期間については特に示されていない。

冠動脈リスクなども合わせて考えていく必要があると思われる。

今後も最新の報告を待ちたい。

下の図は論文中に示されていた海外の学会からでているガイドラインをまとめたものだがPADに関してはあまりまとまった意見とはなっておらずGradeも２、２C程度である。

 （本文より引用）J Vasc Surg. 2018 Jun;67(6):1922-1932.e6. doi: 10.1016/j.jvs.2018.02.047

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【RCT】EPA製剤は心血管イベント予防に有効ですか？【JELIS study】

最近はEPAについて少しおさらいをしています。

もっとも有名と思われる論文を確認します。

Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS) : a randomised open-label,blinded endpoint analysis

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17398308

PMID：17398308

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：T-cho250mg/dl以上の患者　※

I：EPA製剤（1800mg/日）+スタチン（プラバスタチン10mg or シンバスタチン5mg）

C：スタチン単独（プラバスタチン10mg or シンバスタチン5mg）

O： 主要冠動脈イベント(心臓突然死、心筋梗塞、不安定狭心症、血行再建術、冠動脈バイパス術)

※男性は40-75歳、女性は閉経後の75歳以下。

除外基準：6か月以内のMI、UAP、重度の心疾患既往、血行再建など

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か 　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →PROBE法

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　  　　 　→ITT解析されている

・追跡率　　　　　　　　　　　 　　　→91%

・追跡期間　　　　　　　　　　　 　   →4.6年間（平均）

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　

・スポンサー　　　　　　　　　       　 →神戸大学？

【患者背景】

 

（本文より引用）Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1090-8.

【結果】

（本文より引用）Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1090-8.

（本文より引用）Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1090-8.

【まとめ・感想】

 primary endpointの項目がかなり多く、PROBE法に血行再建などはバイアスが入りやすいのでいくらか割り引いて考える必要あり。

Figure3をみると全体的にイベントは減る方向に思えるが有意差をもって減らしているのはそれほど多くない。

特にハードエンドポイントをみると……。

実臨床においては900mg*2/日だとしっかり忘れずに飲めるか。なども考えながら適応を考えるべきか。最近はロトリガ🄬を使うことも多いがそちらのエビデンスはしっかり出ているのだろうか。少し調べてみよう。

こうすればうまくいく! 薬剤師による処方提案