病院薬剤師pharma.ponの備忘録

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808312?query=featured_home

2018-08-29

【RCT】感染性心内膜炎（IE）は経口抗菌薬で治療できますか？【POET trial】

【背景】

3月に日本のIE ガイドラインが新しくなっているが、もちろん経口抗菌薬の記載はない。

参考文献：Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of endocarditis.

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：18歳以上、Duke診断基準を満たす左心系IEの患者

　　血培から連鎖球菌、E.faecalis、MSSA、CNS

　　TEEで膿瘍や弁破壊がなく、点滴で少なくとも10日以上治療を受けた患者

I：点滴治療継続　(中央値19日間)

C：経口抗菌薬へ変更し、外来通院　（中央値17日間）　※

O：治療終了後6か月以内の全死亡、心臓外科手術、塞栓症、IE再発

※以下治療レジメン

Penicillinと methicillin感性の S. aureus とCNS
1) Amoxicillin 1 g x 4 and fusidic acid 0.75 g x 2
2) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and fusidic acid 0.75 g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2

MSSAとCNS
1) Dicloxacillin 1 g x 4 and fusidic acid 0.75 g x 2
2) Dicloxacillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and fucidic acid 0.75g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2

MRCNS
1) Linezolid 0.6 g x 2 and fusidic acid
2) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x2

Enterococcus faecalis:
1) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
2) Amoxicillin 1 g x 4 and moxifloxacin 0.4 g x 1
3) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and moxifloxacin 0.4 g x 1

レンサ球菌（ペニシリンのMIC <1 mg/L)
1) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
2) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and moxifloxacin 0.4 g x1

レンサ球菌（ペニシリンのMIC ≥1 mg/L)
1) Linezolid 0,6 g x2 and rifampicin 0.6 g x 2
2)Moxifloxacin 0.4 g x 1 and rifampicin 0.6 g x 2
3)Moxifloxacin 0.4 g x 1 and clindamycin 06 g x3

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →無盲検

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　　　　→ITT解析されている

・追跡期間　　　　　　　　　　　　 →6か月

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　

【患者背景】

Table1	Intravenous Treatment	Oral Treatment
age	67.3±12.0	67.6±12.6
Body temperature	36.9±0.45	37.0±0.44
diabetes	36(18.1%)	31(15.4%)
COPD	17(8.5%)	9(4.5%)
cancer	14(7.0%)	18(9.0%)
prosthetic heart valve	53(26.6%)	54(26.9%)
pacemaker	15(7.5%)	20(10.0%)

【結果】

Table2	Intravenous Treatment	Oral Treatment	HR
All cause mortality	13(6.5%)	7(3.5%)	0.53(0.21-1.32)
Unplanned cardiac surgery	6(3.0%)	6(3.0%)	0.99(0.32-3.07)
Embolic event	3(1.5%)	3(1.5%)	0.97(0.20-4.82)
Relapse of the positive blood culture	5(2.5%)	5(2.5%)	0.97(0.28-3.33)

Figure3にサブ解析あり。

●副作用

Table S14	Intravenous Treatment	Oral Treatment
GI symptoms	0	3(30.0%)
Renal failure	0	1(10.0%)
Hepatic Failure	0	1(10.0%)
Bone marrow suppression	2(16.7%)	4(40.0%)
Allergy	10(83.3%)	1(10.0%)

【まとめ・感想】

経口投与は点滴治療に非劣勢という結果。

本当に経口投与でよいのか不安になるが、効果的な薬剤がしっかり吸収されて濃度が保たれていれば大丈夫なのだろう。

治療レジメンをみると1日4回内服だったり、リファンピシンが含まれていて相互作用を気にする必要があったり。

正常な胃腸機能を有する患者でないといけないというような記載がdiscussionにあるので、「正常胃腸機能があり服薬順守ができて、相互作用が問題となる薬をあまり飲んでいない患者」と考えると適応となる患者はあまり多くない気もするが、どうなのだろう。

今後データが蓄積されてくると日本のガイドラインに経口治療が載る日もくるのだろうか？最近IEのガイドライン改定されたばかりだけど。

かなり多くのデータがsupplementary appendixに載っているのでそちらも目を通さなければ。

https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1808312/suppl_file/nejmoa1808312_appendix.pdf

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378520

2018-08-28

【RCT】ACEIとARB併用の効果はどうですか？【ONTARGET】

【背景】

ACEI、ARBの併用は仕事をしているとまれによくあります。

とりあえず有名なこちらの文献を。

Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.

PMID：18378520

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：55歳以上の動脈硬化疾患　or　DM患者

I：テルミサルタン単独（80㎎/日）

I：テルミサルタン+ラミプリル併用

C：ラミプリル単独（10㎎/日）

O：心血管死，非致死的心筋梗塞，非致死的脳卒中，うっ血性心不全による入院の複合

除外基準：心不全状態、著明な高血圧患者、3か月以内の心手術、PTCAの予定患者など

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →二重盲検されている

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　　　　→ITT解析されている

・追跡期間　　　　　　　　　　　　 →56か月（中央値）

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　

【患者背景】詳しくは本文Table1参照

Table1	Ramipril	Telmisartan	Combination
age	66.4±7.2	66.4±7.1	66.5±7.3
Body temperature	141.8/82.1	141.7/82.1	141.9/82.1
BMI	28.1±4.5	28.1±4.6	28.0±4.5

【結果】Figure3にサブグループ解析あり。

Outcome

Table3	Ramipril	Telmisartan	Combination	Telmisartan vs Ramipril	Combination vs Ramipril
Death from any cause	1014(11.8%)	989(11.6%)	1065(12.5%)	0.98(0.90-1.07)	1.07(0.98-1.16)

※その他のOutcomeでもすべて有意差なし

Secondary outcome

Table4	Ramipril	Telmisartan	Combination	Telmisartan vs Ramipril	Combination vs Ramipril
Renal impairment	871(10.2%)	906(10.6%)	1148(13.5%)	1.04(0.96-1.14)	1.33(1.22-1.44)

※その他のSecondary outcomeは有意差なし

副作用

	Ramipril	Telmisartan	Combination	Telmisartan vs Ramipril	Combination vs Ramipril
Total discontinuations	2099(24.5%)	1962(23.0%)	2495(29.3%)	0.94	1.2
Hypotensive symptoms	149(1.7%)	229(2.7%)	406(4.8%)	1.54	2.75
Syncope	15(0.2%)	19(0.2%)	29(0.3%)	1.27	1.95
Cough	360(4.2%)	93(1.1%)	392(4.6%)	0.26	1.1
Diarrhea	12(0.1%)	19(0.2%)	39(0.5%)	1.59	3.28
Angioedema	25(0.3%)	10(0.2%)	18(0.2%)	0.4	0.73
Renal impairment	60(0.7%)	68(0.8%)	94(1.1%)	1.14	1.58

【まとめ・感想】

この試験ではACEI、ARBの併用にメリットはない結果。

腎不全や低血圧、失神など有害事象のみ増えるよう。

ちなみにARB単剤でもACEIに対して優位性は咳が少ないくらいか。

やはり咳の忍容性があればACEIが第一選択でよさそう。

VALIANT試験、ALTITUDE試験、VA NEPHRON-D試験なども記事にできれば。

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