病院薬剤師pharma.ponの備忘録

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2018-09-02

【RCT】ACEIとARB併用の効果はどうですか？【VALIANT】

【背景】

別のACEI、ARBの併用についての有名論文を読んでみる。

参考文献：Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both

PMID：14610160

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：18歳以上で、AMI発症後0.5-10日。心不全、EF低下のある患者

I：バルサルタン単独（最大320㎎/日）

I：バルサルタン+カプトプリル併用

C：カプトプリル単独（最大150㎎/日）

O：全死亡

除外基準：重度の弁膜症、その他の余命を制限する疾患

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →二重盲検されている

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　　　　→ITT解析されている

・追跡期間　　　　　　　　　　　　 →24.7か月（中央値）

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　

【患者背景】

Table1	Valsartan	Valsartan + Captopril	Captopril
年齢	65.0±11.8	64.6±11.9	64.9±11.8
BMI（中央値）	27.34	27.24	27.14
Left ventricular ejection fraction	35.3±10.4	35.3±10.3	35.3±10.4
Serum creatinine	1.1±0.3	1.1±0.3	1.1±0.4

【結果】

Table2

Valsartan

Captopril

Valsartan

Captopril

Val vs Cap

Val + Cap

Cap

Death from any cause

979

(19.9%)

958

(19.5%)

941

(19.3%)

1.0

(0.90-1.11)

0.98

(0.89-1.09)

Death from cardiovascular causes
myocardial infarction
heartfailure
resuscitation after cardiac arrest
stroke

1612

(32.8%)

1580

(32.3%)

1641

(33.4%)

0.96

(0.89-1.04)

0.96

(0.89-1.04)

有害事象（減量を有した）中止もほぼ同様の理由

Table3（%）	Valsartan	Captopril	Valsartan+Captopril
Hypotension	15.1	18.2	11.9
Renal causes	4.9	4.8	3.1
Hyperkalemia	1.3	1.2	0.9
Cough	1.7	4.6	5
Rash	0.7	1.1	1.3
Taste disturbance	3	0.8	0.6
Angioedema	0.2	0.5	0.5
Any of the above events	22.8	28.9	21.8
Any adverse event	29.4	34.8	28.4
Any reason	43.1	48.2	43

【まとめ・感想】

併用において全死亡を減らす効果はないという結果。

どのサブグループでも併用群で有意差をもつほどの良い結果は出ていない。

有害事象は併用→カプトプリル→バルサルタンで少なくなっており、やはり併用は勧められない内容。

Figure2にサブ解析などの結果もあるため参照を。

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2018-08-31

【メタ解析】スタチンで糖尿病は増えますか？【院内抄読会】

【背景】

職員からこちらの論文で抄読会をやってほしいと希望がありスタチンとDM発症についてのメタ解析。

【仮想症例シナリオ】

あなたは、とある病院の薬剤師さんです。

夏休みも終わり、少しずつ秋の雰囲気を感じるようになってきました。

ある日、外来の窓口で患者さんから質問を受けました。

患者さん「ちょっと聞きたいんだけど・・健診でコレステロールが高いと言われて最近アトルバスタチンって薬が始まったんだけど、ネットで調べたら副作用のところに糖尿病って書いてあったんだ。この前読んだ週刊ポ●トにも飲んではいけない薬って特集で載ってたし。

コレステロールが高いのは確かに良くないと思うんだけど、糖尿病は絶対なりたくないんだよ。糖尿病になったらおいしいもの食べられないしさぁ・・。これって飲まないとダメ？」

アトルバスタチンの添付文書に糖尿病の記載があることを知らなかったあなた。

次回の外来受診までに調べておくことを約束し、内服は継続するようにお願いして面談をを終了しました。

その日の業務終了後、スタチンと糖尿病の関連について調べてみるとちょうど良さそうな論文を見つけることが出来たのでさっそく読んでみることにしました。

参考文献：Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials

PMID: 20167359

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【患者背景】

54歳男性　170㎝、90㎏　　既往歴：高血圧、脂質異常、痛風

生活が不規則で夜勤などもある。飲酒、喫煙もあり。

●服用薬

・アトルバスタチン10㎎

・アムロジピン5㎎

・アロプリノール100㎎

・アジルサルタン20㎎　　　　　　すべて朝1錠

●検査値（薬剤服用あり）

LDL　140mg/dl　TG　220mg/dl　　血圧135/80　UA　6.3mg/dl

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研究デザイン：メタ解析

論文の内容

P：臓器移植、透析患者を除く成人

I：スタチン使用

C：プラセボ

O：糖尿病の発症

・Primary Outcomeは明確になっているか　　　　　→　　明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　　　　　　 →　　真のアウトカムといえる？

【メタ解析における4つのバイアス】

1、評価者バイアス

・that were reviewed by two independent readers (DP and PW), with a third reviewer (NS) to settle any discrepancies.

→2人の査読者（DPおよびPW）によって独立して行われた。矛盾は3人目のNSによって解決された。

2、出版バイアス

・We searched Medline, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials, from 1994 to 2009,

・We restricted our search to reports that were published in English

・We contacted investigators from nine trials about unpublished data

・we formed a funnel plot

→MEDLINE,EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trialsから抽出。英語のみに限定。研究者に連絡を取り、未発表のデータも収集。Funnelplot使用

3、元論文バイアス

・statins were used in the 13 trials

→13RCTのメタ解析。

f:id:pharmapon:20180820162905p:plain

f:id:pharmapon:20180820162917p:plain

（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.

4、異質性バイアス（I2）

→結果を参照

【結果】

f:id:pharmapon:20180820162852p:plain

（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.

f:id:pharmapon:20180820162930p:plain

（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.

f:id:pharmapon:20180820162942p:plain

（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.

【まとめ・感想】

スタチンでDM発症リスクが有意に9％上昇する結果。

NNHだと255人となり、それほどDMによる発症リスクが高いとはいえないか。

症例にあげた仮想患者では生活習慣などから心血管イベント発症高リスクと考えられ、現時点ではスタチン内服が推奨されると考えるが、生活習慣を見直していくことでスタチン中止を考慮できる可能性は十分にあると思われる。

スタチン中止を目標に生活習慣改善に取り組んでいただくことが患者さんにとっても良いのではないか。

●以下各グループの意見（一部）

・NNH255人でDM発症リスクはそれほど高くないし、患者さんは高リスクの人だと思うのでできれば飲んでもらう方向で持っていきたい。

・サブ解析からプラバスタチンは他のスタチンよりもDM発症リスクが低そうにも思うので、リピトールにこだわらずプラバスタチンへの変更を考慮しても良いのでは？

・生活習慣の是正ができればスタチンを飲まなくてもよい可能性あるので、生活習慣の改善を進めてもらう方向で話を持っていきたい。

・DM発症が9％上昇と聞くとよくわからないが、255人に1人と聞くとリスクは高くないように思うので出来れば飲んでほしいが、それらを説明して生活習慣を改善してくれるならそれが良い気がする。

・年齢が高いほどDM発症リスクが高いように思われるので、54歳であればそれほど気にしなくても良い気がする。

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2018-08-29

【RCT】感染性心内膜炎（IE）は経口抗菌薬で治療できますか？【POET trial】

【背景】

3月に日本のIE ガイドラインが新しくなっているが、もちろん経口抗菌薬の記載はない。

参考文献：Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of endocarditis.

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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）

論文の内容

P：18歳以上、Duke診断基準を満たす左心系IEの患者

　　血培から連鎖球菌、E.faecalis、MSSA、CNS

　　TEEで膿瘍や弁破壊がなく、点滴で少なくとも10日以上治療を受けた患者

I：点滴治療継続　(中央値19日間)

C：経口抗菌薬へ変更し、外来通院　（中央値17日間）　※

O：治療終了後6か月以内の全死亡、心臓外科手術、塞栓症、IE再発

※以下治療レジメン

Penicillinと methicillin感性の S. aureus とCNS
1) Amoxicillin 1 g x 4 and fusidic acid 0.75 g x 2
2) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and fusidic acid 0.75 g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2

MSSAとCNS
1) Dicloxacillin 1 g x 4 and fusidic acid 0.75 g x 2
2) Dicloxacillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and fucidic acid 0.75g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2

MRCNS
1) Linezolid 0.6 g x 2 and fusidic acid
2) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x2

Enterococcus faecalis:
1) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
2) Amoxicillin 1 g x 4 and moxifloxacin 0.4 g x 1
3) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2
4) Linezolid 0.6 g x 2 and moxifloxacin 0.4 g x 1

レンサ球菌（ペニシリンのMIC <1 mg/L)
1) Amoxicillin 1 g x 4 and rifampicin 0.6 g x 2
2) Linezolid 0.6 g x 2 and rifampicin 0.6 g x 2
3) Linezolid 0.6 g x 2 and moxifloxacin 0.4 g x1

レンサ球菌（ペニシリンのMIC ≥1 mg/L)
1) Linezolid 0,6 g x2 and rifampicin 0.6 g x 2
2)Moxifloxacin 0.4 g x 1 and rifampicin 0.6 g x 2
3)Moxifloxacin 0.4 g x 1 and clindamycin 06 g x3

【確認ポイント】

・Primary Outcomeは明確か　　　　　→明確である

・真のアウトカムかどうか　　　　　　→真のアウトカムといえる

・適切なランダム化がされているか　　 →されている

・盲検化されているか　　　　　　　　 →無盲検

・無作為化されている　　　　　　　　→されている　　　　　　　

・解析方法は　　　　　　　　　　　→ITT解析されている

・追跡期間　　　　　　　　　　　　 →6か月

・患者背景　　　　　　　　　　　　　→下記図を参照　　　

【患者背景】

Table1	Intravenous Treatment	Oral Treatment
age	67.3±12.0	67.6±12.6
Body temperature	36.9±0.45	37.0±0.44
diabetes	36(18.1%)	31(15.4%)
COPD	17(8.5%)	9(4.5%)
cancer	14(7.0%)	18(9.0%)
prosthetic heart valve	53(26.6%)	54(26.9%)
pacemaker	15(7.5%)	20(10.0%)

【結果】

Table2	Intravenous Treatment	Oral Treatment	HR
All cause mortality	13(6.5%)	7(3.5%)	0.53(0.21-1.32)
Unplanned cardiac surgery	6(3.0%)	6(3.0%)	0.99(0.32-3.07)
Embolic event	3(1.5%)	3(1.5%)	0.97(0.20-4.82)
Relapse of the positive blood culture	5(2.5%)	5(2.5%)	0.97(0.28-3.33)

Figure3にサブ解析あり。

●副作用

Table S14	Intravenous Treatment	Oral Treatment
GI symptoms	0	3(30.0%)
Renal failure	0	1(10.0%)
Hepatic Failure	0	1(10.0%)
Bone marrow suppression	2(16.7%)	4(40.0%)
Allergy	10(83.3%)	1(10.0%)

【まとめ・感想】

経口投与は点滴治療に非劣勢という結果。

本当に経口投与でよいのか不安になるが、効果的な薬剤がしっかり吸収されて濃度が保たれていれば大丈夫なのだろう。

治療レジメンをみると1日4回内服だったり、リファンピシンが含まれていて相互作用を気にする必要があったり。

正常な胃腸機能を有する患者でないといけないというような記載がdiscussionにあるので、「正常胃腸機能があり服薬順守ができて、相互作用が問題となる薬をあまり飲んでいない患者」と考えると適応となる患者はあまり多くない気もするが、どうなのだろう。

今後データが蓄積されてくると日本のガイドラインに経口治療が載る日もくるのだろうか？最近IEのガイドライン改定されたばかりだけど。

かなり多くのデータがsupplementary appendixに載っているのでそちらも目を通さなければ。

https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1808312/suppl_file/nejmoa1808312_appendix.pdf

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