【RCT】CTRX耐性（ESBL）のKlebsiellaまたはE.coli血流感染に対してMEPMとTAZ/PIPCどちらが有効ですか？【MERINO trial】
【背景】
ESBL産生菌の菌血症に対しては通常カルバペネムが用いられるが、TAZ/PIPCの感受性があれば使用されることがある。
Merino trialの結果が出たので読んでみる
参考文献：Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30208454
PMID:30208454
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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：18歳以上（シンガポールは21歳以上）のCTRX耐性のE.coliもしくはKlebsiella pneumoniae菌血症患者391人
I：MEPM（1g*3/日） 4-14日 腎機能によって減量
C：TAZ/PIPC（4.5g*4/日） 4-14日 腎機能によって減量
O：30日以内の死亡
※除外基準：多菌性菌血症、アレルギー、治療意図のない投与、余命の見込み96時間以下
※腎機能別減量基準
JAMA. 2018;320(10):984-994.より引用
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカム
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →オープンラベル
・無作為化されている →されている
・解析方法は →per protocol解析
・追跡率 →99.7％
・患者背景 →下記図を参照
【患者背景】
JAMA. 2018;320(10):984-994.より引用
【結果】
JAMA. 2018;320(10):984-994.より引用
JAMA. 2018;320(10):984-994.より引用
●副作用
非致死的なものはTAZ/PIPC：2.7％ MEPM：1.6％
詳細はSupplement2のtable6.7参照
【まとめ・感想】
CTRX耐性菌にはMEPMのが優れているという結果。
尿路・中心静脈カテーテルや尿路感染由来、qSOFAなどをみると少しMEPM群有利な患者背景にも見える。
TAZ/PIPCでも全く効いていないわけではなさそうなので、TAZ/PIPC使用で改善が見られていればそこからMEPMに変更まではしなくてよさそう。
とりあえず自分からはTAZ/PIPCを積極的に提案することは今後もなさそう。
CMZとかFMOXはどうなのかも知りたいところ。
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【まとめ】オピオイドスイッチングについて
【背景】
循環器病棟で仕事をしているとオピオイドに触れる機会は少ないが、普段関わらない分野ほどすぐ参照できる資料を持っていたほうがよい気がしている。
個人的に参照しやすいよう計算不要な表にまとめている。
https://drive.google.com/file/d/1X2326T-JtbJxGxJYVHHFl8Lii8N07-7Q/view?usp=sharing
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【RCT】フェブキソスタットは腎機能低下を抑制できますか？【FEATHER study】
【背景】
高尿酸血症は腎機能低下に寄与する説があるが、いまいちしっかりとしたエビデンスはなく仮説の域を出ていない。FEATHER studyの結果を読んでみる。
参考文献：Febuxostat Therapy for Patients With Stage 3 CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A Randomized Trial
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(18)30834-5/fulltext
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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：20歳以上で7.0-10.0mg/dlの高尿酸血症かつCKDstage3の患者
I：フェブキソスタット10-40mg
C：プラセボ
O：eGFRの変化
※除外基準：コントロール不良のDM（HbA1c8.4%以上）、160/100以上の高血圧、AST/ALTが施設基準の2倍以上、12週間以内のクレアチニン50％以上の変動、ネフローゼ、透析、腎移植など。他の尿酸降下薬の使用、アザチオプリンなどの使用、妊娠など。
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカム？でよいかな
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →二重盲検されている
・無作為化されている →されている
・解析方法は →ITT解析されている
・追跡期間 →108週間
・追跡率 →99％
・患者背景 →下記図を参照
・スポンサー →帝人ファーマ
【患者背景】
（Am J Kidney Dis. 2018 Aug 31 pii: S0272-6386(18)30834-5より引用）
【結果】
（Am J Kidney Dis. 2018 Aug 31 pii: S0272-6386(18)30834-5より引用）
●eGFR slopeのサブ解析
（Am J Kidney Dis. 2018 Aug 31 pii: S0272-6386(18)30834-5より引用）
●血圧変化
（Am J Kidney Dis. 2018 Aug 31 pii: S0272-6386(18)30834-5より引用）
●痛風発作
The incidence of gouty arthritis was significantly lower (P = 0.007) in the febuxostat group (0.91%) than in the placebo group (5.86%)
●副作用
（Am J Kidney Dis. 2018 Aug 31 pii: S0272-6386(18)30834-5より引用）
【まとめ・感想】
タンパク尿がない患者や血清クレアチニンが中央値より低い患者では有意差がでているものの、個人的にはあまり効果があるようには見えない。
全体としては有意差なしなので、ある限られた集団にはある程度の効果が得られる可能性はあるのかもしれない。
腎臓には詳しくないので腎専門の先生の解釈を聞いてみたいところ。
血圧に関しては誤差の範囲のような気が。。。
痛風発作はしっかり減ってる。
CARESではアロプリノールに比べて全死亡などは増える傾向が見られたが、FEATHERではプラセボにくらべて有害事象は特に増えている印象はない。
むー・・・いろいろよくわからない。
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【RCT】バロキサビル（ゾフルーザⓇ）の有効性・安全性はどうですか？【CAPSTONE1】
【背景】
次のシーズンで使用量増加が予想されるバロキサビルの臨床試験の結果がNEJMに出ていたのでそちらを。
参考文献：Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197?query=featured_home
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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：12-64歳の合併症のない急性インフルエンザ罹患患者
I：バロキサビル40-80㎎
C：プラセボ
C：オセルタミビル75㎎/日を5日間
O：インフルエンザ症状緩和までの時間
※除外基準：妊娠中の女性、体重40㎏未満、入院患者、基礎疾患をもつ患者
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカムといえる
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →二重盲検されている
・無作為化されている →されている
・解析方法は →ITTI解析されている
・追跡率 →95%
・患者背景 →下記図を参照
・スポンサー →塩野義製薬
【患者背景】
Table1
【結果】
●インフルエンザ症状緩和までの時間（バロキサビルVSプラセボ）
Figure2→53.7hr vs 80.2hr （有意差あり）
●インフルエンザ症状緩和までの時間（バロキサビルVSオセルタミビル）
Figure S4→53.5hr vs 53.8hr （有意差なし）
●副作用
Table2 バロキサビル vs プラセボ vs オセルタミビル
全有害事象→20.7% vs 24.6% vs 24.8%
【まとめ・感想】
インフルエンザ症状緩和までの期間はオセルタミビルと同等という結果。
ウイルス減少までの時間はバロキサビルが有意に短いが、それが実際にどういう結果となって現れるかは不明。アウトブレイクしづらいとかに繋がれば有用かも？
→FDAの資料では1-3日間の家族内感染率でも有意差はついていない。
オセルタミビルが5日間しっかり飲めない、他薬剤で吸入手技が難しいなどあれば選択肢となるかもしれないが、この試験ではそのような患者は対象ではない。
コストや未知の副作用の可能性などを考えると現状すぐに第一選択にする理由には乏しい印象。H3N2型への投与では成人で約10％、小児では約20％が耐性化するとの情報もすでにある。
そもそもインフルエンザ薬は症状改善まで1日早める程度の効果。薬を使用するかどうかも考慮すべき問題だろう。
ハイリスク患者へのCAPSTONE2の論文化を待ちたいところ。
薬剤部的には吸入指導の手間が少なくなるなどのメリットはある。
Supplementary Appendix
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1716197/suppl_file/nejmoa1716197_appendix.pdf
| 誰も教えてくれなかった実践薬歴 |
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【RCT】ACEIとARB併用の効果はどうですか？【VA NEPHRON-D】
【背景】
また別のACEI、ARB併用についての有名論文を読んでみる
参考文献：Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24206457
PMID：24206457
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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：eGFR 30.0～89.9mL/min/1.73m2、尿中アルブミン・クレアチニン比≧300mg/gのT2DM患者
I：ロサルタン単独（最大100㎎/日）
C：ロサルタン+リシノプリル（最大40㎎/日）併用
O：eGFRの低下、ESRD、全死亡の複合
除外基準： 非糖尿病性腎疾患、血清K5.5mmol/L以上、ポリスチレンスルホン酸Na使用患者、高Kのリスクがある薬剤を中止できない患者
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカムといえる
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →二重盲検されている
・無作為化されている →されている
・解析方法は →ITT解析されている
・追跡期間 →2.2年（中央値）
・患者背景 →下記図を参照
【患者背景】
| Table1 | Losartan+Placebo | Losartan+Lisinopril |
| 年齢 | 64.7±7.7 | 64.5±7.9 |
| BMI | 34.3±6.9 | 34.9±6.7 |
| eGFR(ml/min/1.73m2) | 53.7±16.2 | 53.6±15.5 |
【結果】
| Table2 | Losartan+Placebo | Losartan+Lisinopril | HR |
| Primary end point | 152(21.0%) | 132(18.2%) | 0.88(0.70-1.12) |
| Secondary end point | 101(14.0%) | 77(10.6%) | 0.78(0.58-1.05) |
| ESRD | 43(5.9%) | 27(3.7%) | 0.66(0.41-1.07) |
| Death | 60(8.3%) | 63(8.7%) | 1.04(0.73-1.49) |
| Myocardial infarction | 40(5.5%) | 52(7.2%) | 1.30(0.87-1.97) |
| Congestive heart failure | 106(14.6%) | 89(12.3%) | 0.82(0.62-1.09) |
| stroke | 18(2.5%) | 18(2.5%) | 0.98(0.52-1.85) |
安全性
| Table3 | Losartan+Placebo | Losartan+Lisinopril | HR |
| serious adverse events | 380(52.5%) | 416(57.5%) | NA |
| Acute kidney infury | 80(11.0%) | 130(18.0%) | 1.7(1.3-2.2) |
| Hyperkalemia | 32(4.4%) | 72(9.9%) | 2.8(1.8-4.3) |
【まとめ・感想】
なんとなく全死亡以外のoutcomeは併用がよさそうな雰囲気を出しているが有意に優れている結果は出ず、AKIや低血圧は有意に増えるという結果。
やはり糖尿病患者においても併用は支持されていない。
とりあえず併用患者をみたら処方の目的を確認することぐらいはしてもよさそう。
どうしても。という理由でなければ中止がベターかと思う。
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【RCT】ACEIとARB併用の効果はどうですか？【VALIANT】
【背景】
別のACEI、ARBの併用についての有名論文を読んでみる。
参考文献：Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=14610160
PMID：14610160
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研究デザイン：RCT（ランダム化比較試験）
論文の内容
P：18歳以上で、AMI発症後0.5-10日。心不全、EF低下のある患者
I：バルサルタン単独（最大320㎎/日）
I：バルサルタン+カプトプリル併用
C：カプトプリル単独（最大150㎎/日）
O：全死亡
除外基準：重度の弁膜症、その他の余命を制限する疾患
【確認ポイント】
・Primary Outcomeは明確か →明確である
・真のアウトカムかどうか →真のアウトカムといえる
・適切なランダム化がされているか →されている
・盲検化されているか →二重盲検されている
・無作為化されている →されている
・解析方法は →ITT解析されている
・追跡期間 →24.7か月（中央値）
・患者背景 →下記図を参照
【患者背景】
| Table1 | Valsartan |
Valsartan + Captopril |
Captopril |
| 年齢 | 65.0±11.8 | 64.6±11.9 | 64.9±11.8 |
| BMI（中央値） | 27.34 | 27.24 | 27.14 |
| Left ventricular ejection fraction | 35.3±10.4 | 35.3±10.3 | 35.3±10.4 |
| Serum creatinine | 1.1±0.3 | 1.1±0.3 | 1.1±0.4 |
【結果】
| Table2 | Valsartan | Captopril |
Valsartan + Captopril |
Val vs Cap |
Val + Cap vs Cap |
| Death from any cause |
979 (19.9%) |
958 (19.5%) |
941 (19.3%) |
1.0 (0.90-1.11) |
0.98 (0.89-1.09) |
| Death from cardiovascular causes myocardial infarction heartfailure resuscitation after cardiac arrest stroke |
1612 (32.8%) |
1580 (32.3%) |
1641 (33.4%) |
0.96 (0.89-1.04) |
0.96 (0.89-1.04) |
有害事象（減量を有した）中止もほぼ同様の理由
| Table3（%） | Valsartan | Captopril | Valsartan+Captopril |
| Hypotension | 15.1 | 18.2 | 11.9 |
| Renal causes | 4.9 | 4.8 | 3.1 |
| Hyperkalemia | 1.3 | 1.2 | 0.9 |
| Cough | 1.7 | 4.6 | 5 |
| Rash | 0.7 | 1.1 | 1.3 |
| Taste disturbance | 3 | 0.8 | 0.6 |
| Angioedema | 0.2 | 0.5 | 0.5 |
| Any of the above events | 22.8 | 28.9 | 21.8 |
| Any adverse event | 29.4 | 34.8 | 28.4 |
| Any reason | 43.1 | 48.2 | 43 |
【まとめ・感想】
併用において全死亡を減らす効果はないという結果。
どのサブグループでも併用群で有意差をもつほどの良い結果は出ていない。
有害事象は併用→カプトプリル→バルサルタンで少なくなっており、やはり併用は勧められない内容。
Figure2にサブ解析などの結果もあるため参照を。
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【メタ解析】スタチンで糖尿病は増えますか？【院内抄読会】
【背景】
職員からこちらの論文で抄読会をやってほしいと希望がありスタチンとDM発症についてのメタ解析。
【仮想症例シナリオ】
あなたは、とある病院の薬剤師さんです。
夏休みも終わり、少しずつ秋の雰囲気を感じるようになってきました。
ある日、外来の窓口で患者さんから質問を受けました。
患者さん「ちょっと聞きたいんだけど・・健診でコレステロールが高いと言われて最近アトルバスタチンって薬が始まったんだけど、ネットで調べたら副作用のところに糖尿病って書いてあったんだ。この前読んだ週刊ポ●トにも飲んではいけない薬って特集で載ってたし。
コレステロールが高いのは確かに良くないと思うんだけど、糖尿病は絶対なりたくないんだよ。糖尿病になったらおいしいもの食べられないしさぁ・・。これって飲まないとダメ？」
アトルバスタチンの添付文書に糖尿病の記載があることを知らなかったあなた。
次回の外来受診までに調べておくことを約束し、内服は継続するようにお願いして面談をを終了しました。
その日の業務終了後、スタチンと糖尿病の関連について調べてみるとちょうど良さそうな論文を見つけることが出来たのでさっそく読んでみることにしました。
参考文献：Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=20167359
PMID: 20167359
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【患者背景】
54歳男性 170㎝、90㎏ 既往歴：高血圧、脂質異常、痛風
生活が不規則で夜勤などもある。飲酒、喫煙もあり。
●服用薬
・アトルバスタチン10㎎
・アムロジピン5㎎
・アロプリノール100㎎
・アジルサルタン20㎎ すべて朝1錠
●検査値（薬剤服用あり）
LDL 140mg/dl TG 220mg/dl 血圧135/80 UA 6.3mg/dl
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研究デザイン：メタ解析
論文の内容
P：臓器移植、透析患者を除く成人
I：スタチン使用
C：プラセボ
O：糖尿病の発症
・Primary Outcomeは明確になっているか → 明確である
・真のアウトカムかどうか → 真のアウトカムといえる？
【メタ解析における4つのバイアス】
1、評価者バイアス
・that were reviewed by two independent readers (DP and PW), with a third reviewer (NS) to settle any discrepancies.
→2人の査読者（DPおよびPW）によって独立して行われた。矛盾は3人目のNSによって解決された。
2、出版バイアス
・We searched Medline, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials, from 1994 to 2009,
・We restricted our search to reports that were published in English
・We contacted investigators from nine trials about unpublished data
・we formed a funnel plot
→MEDLINE,EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trialsから抽出。英語のみに限定。研究者に連絡を取り、未発表のデータも収集。Funnelplot使用
3、元論文バイアス
・statins were used in the 13 trials
→13RCTのメタ解析。
（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.
4、異質性バイアス（I2）
→結果を参照
【結果】
（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.
（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.
（本文から引用）Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42. Epub 2010 Feb 16.
【まとめ・感想】
スタチンでDM発症リスクが有意に9％上昇する結果。
NNHだと255人となり、それほどDMによる発症リスクが高いとはいえないか。
症例にあげた仮想患者では生活習慣などから心血管イベント発症高リスクと考えられ、現時点ではスタチン内服が推奨されると考えるが、生活習慣を見直していくことでスタチン中止を考慮できる可能性は十分にあると思われる。
スタチン中止を目標に生活習慣改善に取り組んでいただくことが患者さんにとっても良いのではないか。
●以下各グループの意見（一部）
・NNH255人でDM発症リスクはそれほど高くないし、患者さんは高リスクの人だと思うのでできれば飲んでもらう方向で持っていきたい。
・サブ解析からプラバスタチンは他のスタチンよりもDM発症リスクが低そうにも思うので、リピトールにこだわらずプラバスタチンへの変更を考慮しても良いのでは？
・生活習慣の是正ができればスタチンを飲まなくてもよい可能性あるので、生活習慣の改善を進めてもらう方向で話を持っていきたい。
・DM発症が9％上昇と聞くとよくわからないが、255人に1人と聞くとリスクは高くないように思うので出来れば飲んでほしいが、それらを説明して生活習慣を改善してくれるならそれが良い気がする。
・年齢が高いほどDM発症リスクが高いように思われるので、54歳であればそれほど気にしなくても良い気がする。
| 病気がみえるvol.2循環器 |
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| 薬剤師レジデントマニュアル 第2版 |
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